| Project/Area Number |
22K16399
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
Tsuyama Tomonori 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (10845960)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2022-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
Fiscal Year 2022: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
|
|---|
| Keywords | 低酸素 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / ミトコンドリア / 転写抑制 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
膵β細胞は低酸素に陥ると細胞の生存やインスリン分泌機能が障害されるため膵β細胞の低酸素応答機構を解明することは糖尿病の病態解明や治療法の開発につながりうる重要な研究課題である。しかしながら、現状では膵β細胞の低酸素応答機構には未解明な点が多い。申請者は網羅的な遺伝子発現解析により膵β細胞における低酸素誘導性因子として、転写抑制因子BHLHE40と水酸化酵素PHD3を新たに見出した。予備検討からBHLHE40やPHD3は膵β細胞の低酸素応答において重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。本研究ではBHLHE40やPHD3の膵β細胞低酸素応答における役割とその分子メカニズムを解明する。
|
| Outline of Final Research Achievements |
This study revealed the role of BHLHE40 and PHD3 in hypoxic response of pancreatic βcells as follows. (1) BHLHE40 transcriptionally suppresses MAFA gene expression by inhibiting PDX-1 binding to an enhancer region of Mafa gene. (2) BHLHE40 reduces mitochondrial mass and mitochondrial ATP production by suppressing the expression of PGC-1α. (3) It is suggested that PHD3 maintains cell proliferation under hypoxic condition by hydroxylating and activating AKT in pancreatic β cells.
|
| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
２型糖尿病の病態に膵β細胞における低酸素ストレスが関与している可能性が示唆されているが、そのメカニズムの詳細は不明のままである。本研究では膵β細胞における低酸素応答因子であるBHLHE40やPHD3が糖尿病病態における血糖値の制御に重要な影響を及ぼしている因子であることを明らかにした。今後BHLHE40やPHD3の発現制御や機能についてさらに詳しく明らかにしていくことで、２型糖尿病の病態解明や新たな治療戦略の開発につながることが期待できる。
|
