口腔癌の腫瘍実質-間質連関におけるTRPシグナル活性化メカニズム解明と臨床応用

• Project/Area Number: 22K17017
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 田尻 祐大 九州大学, 歯学研究院, 共同研究員 (30820659)
• Project Period (FY): 2022-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2022: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 腫瘍実質-間質連関 / 口腔癌 / p63 / MAPK / 扁平上皮癌 / TRP / TRPV4

Outline of Research at the Start

これまでの研究で、腫瘍実質と間質が相互作用「腫瘍実質-間質連関」しながら腫瘍形成を促進することを明らかにしており、その一つにTRPV4シグナルの異常活性化が挙げられるが、詳細な分子基盤は不明である。
本研究では、口腔扁平上皮癌における、TRPV4シグナルの活性化メカニズム（発現制御機構と活性化ドメイン）を解明し、機能抑制メカニズムを明らかにすることで、TRPV4を標的とした抗腫瘍効果について解析を行う。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、口腔扁平上皮癌(OSCC)において、TRPV4シグナルが細胞外環境(間質)により異常活性化するメカニズム(発現制御機構と活性化ドメイン)の解明とその機能抑制を目的としている。令和5年度には以下の研究結果を得た。
①構築したYAPシグナルを活性化する実験系を用いて、TRPV4発現制御機構に関する検討を行った。
②OSCC病理標本(非腫瘍部、上皮性異形成/上皮内癌、浸潤癌を含む)における遺伝子発現について、DNAマイクロアレイ法を用いて網羅的に検討した。その結果、非腫瘍部、上皮性異形成/上皮内癌、浸潤癌において段階的に発現が上昇する遺伝子を73個、非腫瘍部、上皮性異形成/上皮内癌において発現が上昇する遺伝子を295個、非腫瘍部、上皮性異形成/上皮内癌、浸潤癌において段階的に発現が減少する遺伝子を100個、非腫瘍部、上皮性異形成/上皮内癌において発現が減少する遺伝子を476個単離した。また、それぞれの遺伝子を用いてGene Ontology解析を行なった。加えて、これらのgenesetからMdigDB Hallmark解析、およびENCODE TF ChIP-seq解析を行い、OSCCの発癌過程において特異的に活性化しているシグナル伝達、および特異的に機能していると考えられる転写因子を同定した。
これらのシグナル伝達、および転写因子に制御される標的因子を同定するとともに、TRPV4との関係性を示唆する結果を一部得た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Turku(フィンランド)
• [Journal Article] Stepwise activation of p63 and the MEK/ERK pathway induces the expression of ARL4C to promote oral squamous cell carcinoma cell proliferation. (2023)
  • Author(s): Alkhatib DZR, Thi Kim Truong T, Fujii S, Hasegawa K, Nagano R, Tajiri Y, Kiyoshima T.
  • Journal Title: Pathol Res Pract. Volume: 246 Pages: 154493-154493
  • DOI: 10.1016/j.prp.2023.154493
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Semaphorin 3A-AKT axis-mediated cell proliferation in salivary gland morphogenesis and adenoid cystic carcinoma pathogenesis. (2022)
  • Author(s): Fujii S, Fujimoto T, Hasegawa K, Nagano R, Ishibashi T, Kurppa KJ, Mikami Y, Kokura M, Tajiri Y, Kibe T, Wada H, Wada N, Kishida S, Higuchi Y, Kiyoshima T.
  • Journal Title: Pathol Res Pract. Volume: 236 Pages: 153991-153991
  • DOI: 10.1016/j.prp.2022.153991
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research