Drug Discovery Targeting Mitochondrial Iron Sulfur Protein MiNT, a Novel Molecular Target for Anti-Mitochondrial Therapy
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22K19383
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
永澤 秀子 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90207994)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平山 祐 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (10600207)
辻 美恵子 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (40709721)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | 抗ミトコンドリア治療 / 鉄硫黄タンパク質 / フェロトーシス / がんエネルギー代謝 / MiNT / フロー合成 / 鉄・活性酸素中毒がん |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は細胞分裂に大量の鉄分と活性酸素を必要とするため、その供給をNEETサイクルに依存している。MiNTは、ミトコンドリアにおける鉄と活性酸素種（ROS）のバランスに不可欠であることから、腫瘍を縮小させるための有望な標的と考えられる。このような悪性がん細胞の治療を目指して、MiNTを標的とする抗ミトコンドリア治療薬を創製する。すなわち①MiNT結合リガンドpioglitazone (TZD)をリードとする親和性の高いリガンド構造への最適化、②ミトコンドリア送達能の付与と活性酸素応答プロドラック化、③不可逆的にMiNTを不活性させるマスクドコバレントドラッグ化等を柱とする革新創薬を実現する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々ながんにおいて高発現しえているCISD3遺伝子は、ミトコンドリアマトリックスに局在する鉄硫黄タンパク質MiNTをコードし、細胞内の鉄、Fe-S、および活性酸素のホメオスタシスに関与する。抗ミトコンドリア治療戦略としてMiNTを標的とする酸化ストレス誘導剤の開発に取り組んだ。
MiNT結合リガンドとして知られるチアゾリジン系糖尿病薬（TZD）をリード化合物として、各種誘導体の合成を行った。チアゾリジンジオンをはじめとする種々の複素還カルボニル誘導体と各種アルデヒド誘導体とのKnoevenagel 反応によって多様性志向合成を行い、種々の誘導体を設計・合成した。これらとMiNTタンパク質とのドッキングシミュレーションを行い、親和性の高いと予想される候補化合物をスキャフォールドとして蛍光基、共有結合性基を導入した誘導体をMiNT標的プローブとして合成した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
候補分子の合成が進んだので、生物活性評価とスクリーニング系の構築について現在検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
MiNTを標的とする細胞内鉄動態の変化について解析するため、MiNT発現細胞の入手あるいは、構築について検討する。合成した化合物の評価のため、各種オルガネラ標的二価鉄イメージングによる鉄動態解析を行う。それらの知見に基づき、今後細胞ベースの化合物活性評価系の構築を進める。評価結果を分子設計にフィードバックして構造最適化を進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(4 results)
