| Project/Area Number |
22K19383
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
平山 祐 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (10600207)
辻 美恵子 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (40709721)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Fiscal Year 2022: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / 鉄代謝 / 酸化ストレス / がん治療 / 鉄・ROS中毒 / MiNT / 抗ミトコンドリア治療 / 鉄硫黄タンパク質 / フェロトーシス / がんエネルギー代謝 / フロー合成 / 鉄・活性酸素中毒がん |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は細胞分裂に大量の鉄分と活性酸素を必要とするため、その供給をNEETサイクルに依存している。MiNTは、ミトコンドリアにおける鉄と活性酸素種（ROS）のバランスに不可欠であることから、腫瘍を縮小させるための有望な標的と考えられる。このような悪性がん細胞の治療を目指して、MiNTを標的とする抗ミトコンドリア治療薬を創製する。すなわち①MiNT結合リガンドpioglitazone (TZD)をリードとする親和性の高いリガンド構造への最適化、②ミトコンドリア送達能の付与と活性酸素応答プロドラック化、③不可逆的にMiNTを不活性させるマスクドコバレントドラッグ化等を柱とする革新創薬を実現する。
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| Outline of Final Research Achievements |
The CISD3 gene, known to be highly expressed in various cancers, encodes the iron-sulphur protein MiNT, which localises to the mitochondrial matrix and is involved in intracellular iron, Fe-S and ROS homeostasis. Therefore, we aimed to develop ferroptosis inducers or inhibitors targeting MiNT. 1) Various TZD derivatives, including novel compounds, were designed and synthesised, but none showed significant ferroptosisu inducing activity. Interestingly, compounds showing intracellular iron divalent inducibility were found. 2) The ferroptosis inducer artesunate (ATS), whose activity is enhanced by mitochondrial targeting, was investigated for induction of ferroptosis in refractory cervical cancer and was found to induce heme-dependent cell death.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
「鉄・ROS中毒」表現型は悪性形質やがん幹細胞の特性であることをふまえれば、MiNT標的薬はがん細胞特異的にROSバーストを引き起こして悪性がん細胞を駆逐することができるものと期待される。このような創薬研究は、これまでに例がないことから、ミトコンドリア機能不全を有する難治性がん治療の有望な治療薬として期待できる。
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