Elucidation of the molecular mechanism of memory T cell exhaustion and development of its reprogramming method

• Project/Area Number: 22K19444
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 吉村 昭彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)
• Project Period (FY): 2022-06-30 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2023: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000); Fiscal Year 2022: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / T細胞 / 免疫記憶 / 疲弊 / 転写因子 / CAR-T

Outline of Research at the Start

記憶T細胞は慢性炎症や腫瘍環境では持続的な抗原刺激と何らかの環境因子によって疲弊状態(exhaustion)に陥る。結果的に疲弊化はがんにおける免疫チェックポイント療法の感受性を下げることになる。本研究は、メモリーT細胞の最終分化段階である「疲弊」の分子メカニズムを明らかにするとともに、これを解除ないし分化転換（リプログラミング）する方法を開発するものである。具体的には転写因子NR4aを中心に、腫瘍特異的な疲弊化メモリーT細胞を用いて疲弊化に重要な遺伝子を破壊ないし強制発現して、幹細胞性をもつステムセルメモリーT細胞(Tscm)に転換させる方法を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

記憶T細胞は慢性炎症や腫瘍環境では持続的な抗原刺激と何らかの環境因子によって疲弊状態(exhaustion)に陥る。結果的に疲弊化はがんにおける免疫チェックポイント療法の感受性を下げることになる。本研究は、メモリーT細胞の最終分化段階である「疲弊」の分子メカニズムを明らかにするとともに、これを解除ないし分化転換(リプログラミング)する方法を開発するものである。本年度の成果として(1)T細胞の老化、疲弊にNR4aが関与することを示すためにCD8T細胞特異的にNR4a1及びNR4a2を欠損するマウスを作成した。このマウスは強い抗腫瘍効果を示した。T細胞のscRNAseq解析を行なったところ疲弊化T細胞が減少し、TCF1陽性の初期メモリーT細胞が増加していた。マウスへの移入実験によりNR4aを欠損させると疲弊化したT細胞がTCF1陽性の幹細胞様疲弊前駆T細胞へと「若返る」可能性が示された。(2)ヒトT細胞においてもNR4aを欠損させることで疲弊しにくく、より抗腫瘍効果の強いCAR-T細胞を作成することができることがわかった。(3) CD8陽性T細胞においてSOCS3遺伝子に欠損させることでT細胞の分化が亢進しエフェクターT細胞を増やし、抗腫瘍効果を高めることを明らかにした。(4)最も若いメモリーT細胞としてstem cell memory (Tscm)が知られている。試験管内で Tscmを作成する方法としてIL-7, IGF-I, CXCL12, Notch刺激の組み合わせが効率よくTscmを誘導することを見出した。このようにして作成したTscmは特にTCF7などのメモリーマーカー遺伝子発現が高く、逆NR4aを含む疲弊マーカー遺伝子の発現が低下してい た。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University de Sherbrooke(カナダ)
• [Int'l Joint Research] Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [Int'l Joint Research] Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [Int'l Joint Research] University de Sherbrooke(カナダ)
• [Journal Article] NR4a1/2 deletion promotes accumulation of TCF1+ stem-like precursors of exhausted CD8+ T cells in the tumor microenvironment (2024)
  • Author(s): Srirat Tanakorn、Hayakawa Taeko、Mise-Omata Setsuko、Nakagawara Kensuke、Ando Makoto、Shichino Shigeyuki、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 43 Issue: 3 Pages: 113898-113898
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113898
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeting abatacept-resistant T-helper-17 cells by aldehyde dehydrogenase inhibition (2024)
  • Author(s): Tokifuji Yukiko、Hayabuchi Hodaka、Sasaki Takashi、Hara-Chikuma Mariko、Hirota Keiji、Takahashi Hayato、Amagai Masayuki、Yoshimura Akihiko、Chikuma Shunsuke
  • Journal Title: iScience Volume: 27 Issue: 1 Pages: 108646-108646
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.108646
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Aberrant expression of suppressor of cytokine signaling (<scp>SOCS</scp>) molecules contributes to the development of allergic diseases (2023)
  • Author(s): Jafarzadeh Abdollah、Chauhan Prashant、Nemati Maryam、Jafarzadeh Sara、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Clinical &amp; Experimental Allergy Volume: 53 Issue: 11 Pages: 1147-1161
  • DOI: 10.1111/cea.14385
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SOCS3 deletion in effector T?cells confers an anti-tumorigenic role of IL-6 to the pro-tumorigenic cytokine (2023)
  • Author(s): Mise-Omata Setsuko、Ando Makoto、Srirat Tanakorn、Nakagawara Kensuke、Hayakawa Taeko、Iizuka-Koga Mana、Nishimasu Hiroshi、Nureki Osamu、Ito Minako、Yoshimura Akihiko
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 8 Pages: 112940-112940
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112940
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] DNA-damaged podocyte-CD8 T?cell crosstalk exacerbates kidney injury by altering DNA methylation (2023)
  • Author(s): Nakamichi Ran、Hishikawa Akihito、Chikuma Shunsuke、Yoshimura Akihiko、Sasaki Takashi、Hashiguchi Akinori、Abe Takaya、Tokuhara Tomoko、Yoshimoto Norifumi、Nishimura Erina Sugita、Hama Eriko Yoshida、Azegami Tatsuhiko、Nakayama Takashin、Hayashi Kaori、Itoh Hiroshi
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Issue: 4 Pages: 112302-112302
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112302
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SOCS1 Deficiency Promotes Hepatocellular Carcinoma via SOCS3-Dependent CDKN1A Induction and NRF2 Activation (2023)
  • Author(s): Khan, M. G. M., N. Boufaied, M. Yeganeh, R. Kandhi, S. Petkiewicz, A. Sharma, A. Yoshimura, G. Ferbeyre, D. P. Labb, S. , S. Ramanathan, and S. Ilangumaran.
  • Journal Title: Cancers (Basel) Volume: 15 Issue: 3 Pages: 905-905
  • DOI: 10.3390/cancers15030905
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Essential roles of the transcription factor NR4A1 in regulatory T cell differentiation under the influence of immunosuppressants (2022)
  • Author(s): Takashi Sekiya, Hidenori Kasahara, Ryo Takemura, Shinya Fujita, Jun Kato, Noriko Doki, Yuta Katayama, Yukiyasu Ozawa, Satoru Takada, Tetsuya Eto, Takahiro Fukuda, Tatsuo Ichinohe, Minoko Takanashi, Makoto Onizuka, Yoshiko Atsuta, Shinichiro Okamoto, Akihiko Yoshimura, Satoshi Takaki, Takehiko Mori
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: in press Issue: 9 Pages: 2122-2130
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100808
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Memory B Cells and Memory T Cells Induced by SARS-CoV-2 Booster Vaccination or Infection Show Different Dynamics and Responsiveness to the Omicron Variant (2022)
  • Author(s): Mise-Omata, S., M. Ikeda, M. Takeshita, Y. Uwamino, M. Wakui, T. Arai, A. Yoshifuji, K. Murano, H. Siomi, K. Nakagawara, M. Ohyagi, M. Ando, N. Hasegawa, H. Saya, M. Murata, K. Fukunaga, H. Namkoong, X. Lu, S. Yamasaki, and A. Yoshimura.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 209 Issue: 11 Pages: 2104-2113
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200525
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes (2022)
  • Author(s): Wang, T. W., Y. Johmura, N. Suzuki, S. Omori, T. Migita, K. Yamaguchi, S. Hatakeyama, S. Yamazaki, E. Shimizu, S. Imoto, Y. Furukawa, A. Yoshimura, and M. Nakanishi
  • Journal Title: Nature Volume: 611 Issue: 7935 Pages: 358-364
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05388-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 細胞の疲弊と老化を司る転写因子 NR4a (2024)
  • Author(s): 吉村昭彦
  • Organizer: ゲノム創薬・創発フォーラム 第12回シンポジウム
• [Presentation] Molecular Mechanism of Immunological Tolerance by SOCS and NR4a (2023)
  • Author(s): Akihiko Yoshimura
  • Organizer: 4th International Conference on Cell and Experimental Biology
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] he role of NR4a transcription factors in regulating the fate and function of regulatory T cells and cytotoxic T cells (2023)
  • Author(s): Akihiko Yoshimura
  • Organizer: Finnish Japanese joint symposium 2023
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] サイトカインシグナル制御のrevisit (2023)
  • Author(s): 吉村昭彦
  • Organizer: 第60回日本消化器免疫学会総会 特別講演
  • Invited
• [Presentation] NR4aを標的としたT細胞疲弊の解除 (2023)
  • Author(s): 吉村昭彦
  • Organizer: 第13回シグナルネットワーク研究会
  • Invited
• [Presentation] T細胞の疲弊と老化を司る転写因子; NR4a (2023)
  • Author(s): 吉村昭彦
  • Organizer: ゲノム創薬・創発フォーラム第12回シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] SOCS, SPRED and NR4a:Negative regulators of cytokine signaling and transcription in immune tolerance (2022)
  • Author(s): Akihiko Yoshimura
  • Organizer: ICIS2022
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] NR4aによるT細胞疲弊機構とその解除による抗腫瘍免疫増強 (2022)
  • Author(s): 吉村昭彦、安藤眞、Tanakorn Srirat
  • Organizer: 第95回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] T細胞の老化、疲弊化と疾患 (2022)
  • Author(s): 吉村昭彦
  • Organizer: 国際個別化医療学会第27回学術集会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] T細胞疲弊の解除による抗腫瘍効果増強 (2022)
  • Author(s): 吉村 昭彦, 安藤 眞, 中川原 賢亮, 三瀬 節子
  • Organizer: 第43回日本炎症・再生医学会
  • Invited
• [Book] 免疫「超」入門 (2023)
  • Author(s): 吉村昭彦
  • Total Pages: 256
  • Publisher: 講談社
  • ISBN: 4065340373
• [Book] Advances in Immunology, Vol.157 (2023)
  • Author(s): Akihiko Yoshimura他
  • Total Pages: 198
  • Publisher: ACADEMIC PRESS, INC.
  • ISBN: 9780443193286
• [Remarks] がんに対して悪玉サイトカインであるIL-6の作用を善玉に変えることに成功
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2023/8/17/28-144531/
• [Remarks] 疲弊したT細胞を若返らせ、強い抗腫瘍効果をもつT細胞の作製に成功
  • URL: https://www.keio.ac.jp/ja/press-releases/2021/10/20/28-83203/