Improvement of functionality by heterogeneity formation of the iPS-derived pancreatic beta cells
| Project/Area Number |
22K19543
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 54:Internal medicine of the bio-information integration and related fields
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
粂 昭苑 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70347011)
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| Project Period (FY) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2022: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | インスリン / 膵臓 / 内分泌細胞 / 膵臓β細胞 / インスリン分泌 / 機能制御 / 膵臓内分泌細胞 / 糖感受性インスリン分泌 / 分化 / 糖尿病 / 脱分化 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、膵臓β細胞の脱分化による見かけ上の膵臓β細胞の容積減が2型糖尿病の成因であると報告された。最近、この「上皮細胞の脱分化が慢性疾患における臓器の機能低下の成因」という考え方が多くの組織にも適用されることが分かってきた。一方、組織の上皮細胞は一様に同じ細胞からなるわけではなく、異なる細胞集団の存在により（ヘテロ性）組織恒常性が維持されるという考えが提唱されるようになってきた。本研究では、「ヘテロ性」の本質と機能維持における意義を明らかにすることを目指す。また、ヒトiPS由来膵臓β細胞にヘテロ性を付与することにより、安定に機能を維持できるように応用展開を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵臓内分泌β細胞は血糖の恒常性維持において重要な役割を果たしている。糖尿病における膵臓β細胞の機能低下の一つの成因として、脱分化が考えられるようになってきた。脱分化による臓器の機能低下は膵臓β細胞のみならず、他の臓器にも共通して見られた現象であり、その意義と分子機序の解明が急がれる。一方、膵臓β細胞における不均一性 (ヘテロ性) が報告され、その意義が不明である。本研究では、分化・脱分化、ヘテロ性に関与する遺伝子群の作用機序の解明をめざし、将来それを応用したiPS細胞由来膵臓β細胞のヘテロ性付与による機能向上を目指している。
そのため、ヒト膵島のシングルセルRNA シーケンシングによるデータベース上の遺伝子情報との比較により、インスリン分泌を正に制御する因子、負に制御する因子、増殖に関与する因子で、健常者および糖尿病患者における遺伝子発現に差がみられる候補分子について検索した。得られた候補分子について、マウス膵島およびヒトiPS由来膵島における発現を検討した。また、ヘテロ性付与に関与する候補遺伝子としてTH（ドパミン合成酵素）をマウス膵臓β細胞において強制発現を行い、正常膵島細胞にある割合で混ぜることにより、膵島の糖応答性インスリン分泌能に与える影響について評価を行った。その結果、THを強制発現した膵島細胞を一定の割合で含む膵島のほうが、分泌能がやや低下したものの、より長期にわたり糖応答性インスリン分泌能が維持されることを見出した。この結果より、膵臓β細胞へのヘテロ性付与により、膵臓β細胞の機能温存を図ることができると推測された。今後さらに検証を進めたいと考えている。
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Report
(2 results)
Research Products
(30 results)
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[Journal Article] Transient Methionine Deprivation Triggers Histone Modification and Potentiates Differentiation of Induced Pluripotent Stem Cells.2023
Author(s)
Ozawa H, Kambe A, Hibi K, Murakami S, Oikawa A, Handa T, Fujiki K, Nakato R, Shirahige K, Kimura H, Shiraki N, Kume S
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Journal Title
Stem Cells.
Volume: 41(3)
Issue: 3
Pages: 271-286
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Gut-Liver Microphysiological Systems Revealed Potential Crosstalk Mechanism Modulating Drug Metabolism2023
Author(s)
Dhimas Agung Kurniawan, Sylvia Leo, Mutsumi Inamatsu, Sohei Funaoka, Taichi Aihara, Takeshi Sakura, Hiroshi Arakawa, Yukio Kato, Tomoaki Matsugi, Katsuhiro Esashika, Nobuaki Shiraki, Shoen Kume, Hiroshi Kimura, Masaki Nishikawa, Yasuyuki Sakai,
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Journal Title
PNAS NEXUS
Volume: 3
Issue: 2
DOI
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[Presentation] Methionine metabolism regulates pluripotent stem cell through zinc mobilization.2023
Author(s)
Nobuaki Shiraki, Erinn Zixuan Sim, Takayuki Enomoto, Nao Furuta, Soshiro Kashio, Taiho Kambe, Tomonori Tsuyama, Akihiro Arakawa, Hiroki Ozawa, Mizuho Yokoyama, Masayuki Miura, Shoen Kume
Organizer
ISSCR
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[Presentation] Transient methionine deprivation triggers histone modification and potentiates differentiation of induced pluripotent stem cells.2023
Author(s)
Hiroki Ozawa, Azusa Kambe, Kodai Hibi, Satoshi Murakami, Akira Oikawa, Tetsuya Handa, Katsunori Fujiki, Ryuichiro Nakato, Katsuhiko Shirahige, Hiroshi Kimura, Nobuaki Shiraki and Shoen Kume
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