ビスフォスフォネート製剤関連顎骨壊死の病態機序の解明と,PAI-1の関与についての検討

• Project/Area Number: 22K21051
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: 0907:Oral science and related fields
• Research Institution: Kindai University
• Principal Investigator: 木下 優子 近畿大学, 大学病院, 助教 (90962803)
• Project Period (FY): 2022-08-31 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 薬剤関連顎骨壊死 / PAI-1 / 組織線溶系 / 糖尿病 / ビスフォスフォネート製剤

Outline of Research at the Start

ビスフォスフォネート(BP)製剤の開発により、骨粗鬆症や悪性腫瘍骨転移の治療成績は飛躍的に向上したが、一方で、重大な副作用として顎骨壊死(BRONJ)が問題になっている。癌患者の長期生存率の向上に伴いBRONJ患者数は増加しているが、そのメカニズムには未だ不明な点が多く、治療方法が確立されておらず根治が難しいのが現状である。
申請者らは、糖尿病モデルマウスを用いた検討によりPAI-1が骨修復遅延に関与することを見いだした。本研究は、BRONJモデルマウスを用いて、BRONJ発症メカニズムと、発症・増悪過程におけるPAI-1の関与を検討することにより、BRONJの治療法を改良することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

BRONJのメカニズムには未だ不明な点が多く、治療方法は確立されておらず、根治が難しい。申請者らは、糖尿病(DM)モデルマウスを用いた検討により、plasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）が、骨修復遅延に関与することを見いだした。本研究では、BRONJモデルマウスを用いて、BRONJの発症メカニズムと、発症・増悪過程におけるPAI-1の関与を検討することにより、BRONJの発症予防や治療成績を向上させることを目的としている。
昨年度は、野生型（WT）マウスとPAI-1遺伝子欠損（PAI-1KO）マウスを使用し、ゾレドロン酸（ZA）投与により破骨細胞機能を抑制させた状態で、上顎第一大臼歯の抜歯を行うことでBRONJモデルの立ち上げを行い、BRONJモデルマウスの抜歯窩は抜歯後4週経過しても治癒することはなく、抜歯窩の周囲骨が壊死しており、顎骨壊死が誘発されることを確認した。さらにストレプトゾトシン（STZ）を投与することでDMを誘発し、顎骨壊死発症への影響を解析している。具体的には、①WT、ZA(+)、STZ(-)②WT、ZA(+)、STZ(+)③PAI-1WT、ZA(+)、STZ(-)④PAI-1KO、ZA(+)、STZ(+)の4群を設定し、マウスの上顎第一大臼歯を抜歯した後、1、2、3、4週間後にマイクロCTで撮影し、抜歯窩に生じた新生骨を評価することで、創傷治癒遅延や顎骨壊死発症の状況について解析を進めてきた。さらに、抜歯4週後に解剖を行い、上顎骨を摘出し、抜歯窩の治癒過程の組織学的解析を進めてきた。今後、BRONJ発症のメカニズムにおけるDM状態の影響や、DM状態による血清PAI-1上昇のBRONJ発症への影響等を詳細に検討してく予定である。