Type B Human Natriuretic Peptide Receptor with a novel gain-of-function mutation provides therapeutic potential in the treatment of pulmonary arterial hypertension.

• Project/Area Number: 23591567
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: KOGAKI Shigetoyo 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00311754)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): TAKAHASHI Kunihiko 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教(常勤) (10610230) ; ICHIMORI Hiroaki 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60467553) ; NAWA Nobutoshi 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (30617543) ; ISHIDA Hidekazu 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (50467552)
• Project Period (FY): 2011 – 2013
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2012: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2011: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 肺高血圧症 / CNP / ナトリウム利尿ペプチド受容体 / cGMP / PAH

Research Abstract

Recently, we have reported a novel missense mutation in the NPR-B gene (2647G>A; Val 883 Met) in a family case showing overgrowth and bone anomalies.We have found that overexpression of the mutated protein in human pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) induced significant increase in cGMP levels compared to WT-NPR-B or GFP control in a ligand-independent manner. Overexpression of Mut-NPR-B suppressed proliferation in PASMCs. In vivo, rats treated with the combination of SU5416 and hypoxia developed pulmonary hypertension, right ventricular hypertrophy and pulmonary vascular obstructive lesions. Intratracheal administration of adenoviral vectors carrying Mut-NPR-B resulted in tendency toward an improvement in vascular remodeling as measured by medial wall thickness of pulmonary vessels compared to WT-NPR-B or GFP control
(GFP, 52+-13%; WT-NPR-B, 50+-4%; Mut-NPR-B, 44+-2 %, n=4).

Research Products

• [Presentation] C-type natriuretic peptide (CNP)受容体(NPR-B)の機能獲得型変異体を用いた、肺動脈性高血圧症(PAH)に対する新たな治療アプローチ (2013)
  • Author(s): 那波伸敏,石田秀和,馬殿洋樹,高橋邦彦,小垣滋豊,市森裕章,内川俊毅,石井良,髭野亮太,岡田陽子,三浦弘司,大薗恵一
  • Organizer: 第19回日本小児肺循環研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2013-02-02
• [Presentation] Therapeutic Application of Type B Natriuretic Peptide Receptor With a Novel Gain-of-function Mutation in the Treatment of Pulmonaly Arterial Hypertension (2013)
  • Author(s): Nawa N, Ishida H, Baden H, Takahashi K, Kogaki S, Yabushita-Okada Y, Ichimori H, Ishii R, Mihara S, Higeno R, Miura K, Ozono K.
  • Organizer: American Heart Association, Scientiic Sessions 2013
  • Place of Presentation: 米国Dallas
• [Presentation] C-type natriuretic peptide(CNP)受容体(NPR-B)の機能獲得型変異体を用いた、肺高血圧症に対する新たな治療アプローチ(第3報) (2013)
  • Author(s): 那波伸敏,石田秀和,馬殿洋樹,高橋邦彦,小垣滋豊,市森裕章,石井良,髭野亮太,藪下陽子,三浦弘司,大薗恵一
  • Organizer: 第49回日本小児循環器学会総会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Therapeutic application of type B natriuretic peptide receptor with a novel gain-of-function mutation in the treatment of pulmonary arterial hypertension (2013)
  • Author(s): Nawa N, Ishida H, Baden H, Takahashi K, Kogaki S, Yabushita-Okada Y, Ichimori H, Ishii R, Mihara S, Higeno R, Miura K, Ozono K
  • Organizer: American Heart Association, Scientiic Sessions 2013
  • Place of Presentation: Dallas, Texas（アメリカ合衆国）
• [Presentation] C-type natriuretic peptide (CNP)受容体(NPR-B)の機能獲得型変異体を用いた,肺動脈高血圧症(PAH)に対する新たな治療アプローチ (2012)
  • Author(s): 那波伸敏,石田秀和,高橋邦彦,小垣滋豊,市森裕章,内川俊毅,成田淳,岡田陽子,三浦弘司,大薗恵一
  • Organizer: 第18回日本小児肺循環研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2012-02-04
• [Presentation] C-type natriuretic peptide(CNP)受容体(NPR-B)の機能獲得型変異体を用いた、肺動脈性肺高血圧症に対する新たな治療アプローチ(第2報) (2012)
  • Author(s): 那波伸敏,石田秀和,高橋邦彦,小垣滋豊,市森裕章,内川俊毅,藪下陽子,三原聖子,馬殿洋樹,三浦弘司,大薗恵一
  • Organizer: 第48回日本小児循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
• [Presentation] C-type natriuretic peptide (CNP) 受容体(NPR-B)の機能獲得型変異体を用いた、 肺動脈性肺高血圧症に対する新たな治療アプローチ 第2報 (2012)
  • Author(s): 那波 伸敏、石田 秀和、高橋 邦彦、小垣 滋豊、市森 裕章、内川 俊毅、藪下 陽子、三原聖子、馬殿 洋樹、三浦 弘司、大薗 恵一
  • Organizer: 第48回日本小児循環器学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館
• [Presentation] C-type natriuretic peptid (CNP) 受容体 (NPR-B)の昨日獲得型変異体を用いた，肺動脈性肺高血圧症(PAH)に対する新たな治療アプローチ (2012)
  • Author(s): 那波伸敏，石田秀和，高橋邦彦，小垣滋豊，市森裕章，内川俊毅，成田淳，前川周，岡田陽子，三浦弘司，大薗恵一
  • Organizer: 第18回日本小児肺循環研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] Type B Human Natriuretic Peptide Receptor with a novel gain-of-function mutation provides therapeutic potential in the treatment of pulmonary arterial hypertension (2011)
  • Author(s): Nawa N, Ishida H, Kogaki S, Uchikawa T, Okada Y, Narita J, Maekawa S, Ichimori H, Miura K, Ozono K.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • Place of Presentation: 米国オーランド
  • Year and Date: 2011-11-14
• [Presentation] Type B Human Natriuretic Peptide Receptor with a novel gain-of-function mutation provides therapeutic potential in the treatment of pulmonary arterial hypertension (2011)
  • Author(s): Nobutoshi Nawa; hidekazu Ishida; Sigetoyo Kogaki; Toshiki Uchikawa; Yoko Okada; Jun Narita; Shu Maekawa; Hiroaki Ichimori; Koji Miura; Keiichi Ozono
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2011
  • Place of Presentation: 米国 オーランド
• [Presentation] C-type natriuretic peptide (CNP) 受容体(NPR-B)の機能獲得型変異体を用いた、 肺動脈性肺高血圧症(PAH)に対する新たな治療アプローチ
  • Author(s): 那波 伸敏、石田 秀和、馬殿 洋樹、高橋 邦彦、小垣 滋豊、市森 裕章、内川 俊毅、石井 良、髭野 亮太、岡田 陽子、三浦 弘司、大薗 恵一
  • Organizer: 第19回日本小児肺循環研究会
  • Place of Presentation: 笹川記念館