Anti-tumorigenic effects of transcutaneous carbon dioxide application on bone, soft tissue, and metastatic tumors.

• Project/Area Number: 26293337
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Orthopaedic surgery
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: Akisue Toshihiro 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (90379363)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 河本 旭哉 神戸大学, 医学研究科, 特命講師 (30420558) ; 原 仁美 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (40437489) ; 新倉 隆宏 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (40448171) ; 李 相亮 昭和大学, 医学部, 講師 (40533732) ; 深瀬 直政 神戸大学, 医学部附属病院, 医員 (60579324) ; 大西 康央 神戸大学, 医学部附属病院, その他 (50707122)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥11,960,000 (Direct Cost: ¥9,200,000、Indirect Cost: ¥2,760,000); Fiscal Year 2017: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2016: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2015: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000); Fiscal Year 2014: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
• Keywords: 癌 / トランスレーショナルリサーチ / 化学療法 / 臨床研究 / 動物実験 / 二酸化炭素 / 肉腫 / 臨床 / トランスレーショナルリサ ーチ

Outline of Final Research Achievements

The current study have demonstrated that transcutaneous carbon dioxide application on bone, soft tissue, and metastatic tumors induces anti-tumorigenic effects and inhibits bone destruction in animal models transplanted MFH/UPS, osteosarcoma, and breast cancer cells. No adverse effects were detected and the mechanisms for anti-tumorigenic effects of transcutaneous carbon dioxide application may be an induction of apoptosis pathway through mitochondrial apoptotic function. Combination of transcutaneous carbon dioxide application and chemotherapy showed synergetic anti-tumor effect. In addition, clinical application of this therapy did not induce any adverse effects in one patient with myxofibrosarcoma. Based on the results, transcutaneous carbon dioxide application may be a new therapy for cancers.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

経皮二酸化炭素療法が、がん（悪性腫瘍）に対する新たな治療法となりうる可能性があることを本研究は示唆しており、その学術的意義は、二酸化炭素を経皮吸収させることによる腫瘍内低酸素環境の改善し、アポトーシスの活性化機序を介した抗腫瘍作用をもたらすという新たな知見を得たことである。一方、本研究の社会的意義はがん（悪性腫瘍）による死亡者が約３割を占め、２人に１人は生涯の間にがんに罹患する現代において、がんに対する治療の進歩は必要不可欠である。しかしながら医療経済的には、新規のがん治療が高額化しており、安価な二酸化炭素による治療が可能となれば、医療経済的な側面からも画期的な治療法となり得る。

Research Products

• [Journal Article] Transcutaneous carbon dioxide application suppresses bone destruction caused by breast cancer metastasis (2018)
  • Author(s): Takemori Toshiyuki、Kawamoto Teruya、Ueha Takeshi、Toda Mitsunori、Morishita Masayuki、Kamata Etsuko、Fukase Naomasa、Hara Hitomi、Fujiwara Shuichi、Niikura Takahiro、Kuroda Ryosuke、Akisue Toshihiro
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 40 Pages: 2079-2087
  • DOI: 10.3892/or.2018.6608
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Synergistic Effects of a Smac Mimetic with Doxorubicin Against Human Osteosarcoma. (2017)
  • Author(s): Kamata E, Kawamoto T, Ueha T, Hara H, Fukase N, Minoda M, Morishita M, Takemori T, Fujiwara S, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M, Akisue T.
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 37 Pages: 6097-6106
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AICAR induces mitochondrial apoptosis in human osteosarcoma cells through an AMPK-dependent pathway. (2017)
  • Author(s): Morishita M, Kawamoto T, Hara H, Onishi Y, Ueha T, Minoda M, Katayama E Takemori T, Fukase N, Kurosaka M, Kuroda R, Akisue T
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 50 Issue: 1 Pages: 23-30
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3775
  • NAID: 120005970760
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcutaneous carbon dioxide suppresses epithelial-mesenchymal transition in oral squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Iwata E, Hasegawa T, Takeda D, Ueha T, Kawamoto T, Akisue T, Sakai Y, Komori T.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 48 Issue: 4 Pages: 1493-8
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3380
  • NAID: 120005866874
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 経皮炭酸ガス吸収による低酸素環境の改善は乳癌骨転移モデルの骨破壊を抑制する (2018)
  • Author(s): 竹森 俊幸、河本 旭哉、上羽 岳志、戸田 光紀、蒲田 悦子、藤原 周一、深瀬 直政、原 仁美、黒田 良祐、秋末 敏宏
  • Organizer: 第51回日本整形外科骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 乳癌骨転移に対する炭酸ガス経皮吸収の効果 (2018)
  • Author(s): 竹森 俊幸、河本 旭哉、藤原 周一、深瀬 直政、原 仁美、黒田 良祐、秋末 敏宏
  • Organizer: 第152回関西骨軟部腫瘍研究会
• [Presentation] Transcutaneous Carbon Dioxide (CO2) Application Suppresses the Bone Destruction By Breast Cancer Metastasis. (2018)
  • Author(s): Takemori T, Kawamoto T, Ueha T, Toda M, Kamata E, Fujiwara S, Fukase N, Hara H,Kuroda R, Akisue T
  • Organizer: 64th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeting Mitochondrial Function Using Transcutaneous CO2 Application For The Sarcoma Treatment. (2017)
  • Author(s): Kawamoto T, Ueha T, Hara H, Fukase N, Morishita M, Katayama E, Takemori T, Kuroda R, Akisue T
  • Organizer: 63th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (米国サンディエゴ市）
  • Year and Date: 2017-03-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Antitumor Effects By Combined Therapy Of Smac Mimetic And Doxorubicin On Human Osteosarcoma Cells (2017)
  • Author(s): Fukase N, Kawamoto T, Hara H, Katayama E, Ueha T, Morishita M, Takemori T, Kuroda R, Akisue T
  • Organizer: 63th Annual Meeting of the Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: San Diego Convention Center (米国サンディエゴ市）
  • Year and Date: 2017-03-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 1.Management for Pediatric Sarcoma-Multidisciplinary Approaches (2017)
  • Author(s): Akisue T
  • Organizer: 2017 Winter Course-Interprofessional Health Care
  • Place of Presentation: ガジャマダ大学（インドネシア ジョグジャカルタ）
  • Year and Date: 2017-01-16
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The Improvement of Hypoxia by Transcutaneous CO2 Application Blocks the Progression of Bone Destruction in Bone Metastatic Animal Model. (2017)
  • Author(s): Takemori T, Kawamoto T, Ueha T, Toda M, Katayama E, Morishita M, Fukase N, Hara H, Kuroda R, Akisue T
  • Organizer: The 19th International Society of Limb Salvage General Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 悪性骨・軟部腫瘍転移制御への道 炭酸ガス経皮吸収による低酸素環境の改善は乳癌骨転移による骨破壊を抑制する (2017)
  • Author(s): 竹森 俊幸, 河本 旭哉, 上羽 岳志, 戸田 光紀, 蒲田 悦子, 森下 雅之, 蓑田 正也, 深瀬 直政, 原 仁美, 秋末 敏宏, 黒田 良祐
  • Organizer: 第32回日本整形外科学会 基礎学術集会
• [Presentation] 経皮炭酸ガス吸収による低酸素環境の改善はがん骨転移部の骨破壊を抑制する (2017)
  • Author(s): 竹森俊幸、河本旭哉、上羽岳志、戸田光紀、片山悦子、森下雅之、深瀬直政、原仁美、黒田良祐、秋末敏宏
  • Organizer: 第50回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
• [Presentation] 骨転移部位の低酸素環境の改善は乳癌骨転移による骨破壊を抑制する (2016)
  • Author(s): 竹森 俊幸, 河本 旭哉, 上羽 岳志, 戸田 光紀, 蒲田 悦子, 森下 雅之, 蓑田 正也, 深瀬 直政, 原 仁美, 黒田 良祐, 秋末 敏宏, 黒坂 昌弘
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会 基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] AICARの骨肉腫細胞に対するアポトーシス誘導効果 (2016)
  • Author(s): 森下 雅之, 河本 旭哉, 蓑田 正也, 蒲田 悦子, 竹森 俊幸, 上羽 岳志, 深瀬 直政, 原 仁美, 黒田 良祐, 秋末 敏宏, 黒坂 昌弘
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会 基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] 骨肉腫細胞に対するSmac模倣薬とドキソルビシンの併用効果の検討 (2016)
  • Author(s): 蒲田 悦子, 河本 旭哉, 原 仁美, 深瀬 直政, 蓑田 正也, 森下 雅之, 竹森 俊幸, 上羽 岳志, 黒坂 昌弘, 黒田 良祐, 秋末 敏宏
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会 基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場(福岡県福岡市）
  • Year and Date: 2016-10-13
• [Presentation] 低酸素環境改善は乳癌細胞において破骨細胞誘導因子と溶骨性因子の発現を低下させる (2016)
  • Author(s): 竹森 俊幸, 河本 旭哉, 上羽 岳志, 戸田 光紀, 蒲田 悦子, 森下 雅之, 蓑田 正也, 深瀬 直政, 原 仁美, 黒田 良祐, 秋末 敏宏, 黒坂 昌弘
  • Organizer: 第49回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-07-14
• [Presentation] AICARの骨肉腫細胞に対するアポトーシス誘導効果 (2016)
  • Author(s): 森下 雅之, 河本 旭哉, 蓑田 正也, 蒲田 悦子, 竹森 俊幸, 上羽 岳志, 深瀬 直政, 原 仁美, 黒田 良祐, 秋末 敏宏, 黒坂 昌弘
  • Organizer: 第49回日本整形外科学会 骨・軟部腫瘍学術集会
  • Place of Presentation: 東京ドームホテル（東京都文京区）
  • Year and Date: 2016-07-14
• [Presentation] 病的骨折の診断と治療 -骨粗鬆症と腫瘍性疾患- (2016)
  • Author(s): 秋末敏宏
  • Organizer: 東播整形外科医会第17回学術講演会
  • Place of Presentation: 加古川プラザホテル(兵庫県加古川市）
  • Invited
• [Presentation] 悪性腫瘍の炭酸ガス経皮吸収の感受性の差異の検討 (2015)
  • Author(s): 上羽 岳志, 酒井 良忠, 河本 旭哉, 大西 康央, 原田 理沙, 蓑田 正也, 戸田 光紀, 原 仁美, 黒坂 昌弘, 秋末 敏宏
  • Organizer: 第30回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 富山国際会議場(富山県富山市）
  • Year and Date: 2015-10-22
• [Presentation] 骨軟部腫瘍の診断と治療-bedsideとbenchでの我々の挑戦- (2015)
  • Author(s): 秋末敏宏
  • Organizer: 第34回静岡骨軟部腫瘍研究会
  • Place of Presentation: 静岡もくせい会館（静岡県静岡市）
  • Year and Date: 2015-09-26
  • Invited
• [Presentation] 軟部腫瘍の診断と治療-外来診療から最新治療まで- (2015)
  • Author(s): 秋末敏宏
  • Organizer: 第4回播磨臨床整形外科研究会
  • Place of Presentation: ホテル日航姫路(兵庫県姫路市）
  • Year and Date: 2015-08-29
  • Invited
• [Presentation] 骨・軟部腫瘍 希少疾患に光明をもたらす夢の実現へ -悪性骨・軟部腫瘍に対する炭酸ガス経皮投与療法- (2014)
  • Author(s): 秋末 敏宏、大西 康央、原田 理沙、河本 旭哉、上羽 岳志、原 仁美、戸田 光紀、蓑田 正也、森下 雅之、黒坂 昌弘
  • Organizer: 第87回日本整形外科学会学術総会
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2014-05-22 – 2014-05-25