Elucidation of the mechanism of BMP4 signaling involved in malignant transformation and development of the new treatment of neuroblastoma

• Project/Area Number: 26461568
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Pediatrics
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: TSUCHIDA Rika 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (60571388)
• Research Collaborator: OSAWA tsuyoshi ; SUBUYA masabumi ; TAKAGI masatoshi ; MIZUTANI shuki ; UJIIE yuko ; MIYAMOTO satoshi
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2019-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2018)
• Budget Amount: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2018: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2017: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2016: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2015: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2014: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
• Keywords: 神経芽細胞腫 / BMP4 / がん微小環境 / 腫瘍血管新生 / 固形腫瘍 / がん幹細胞 / 小児がん / Angiogenesis / BMP骨形成因子 / 癌微小環境 / 血管新生 / 癌幹細胞 / 骨形成因子 / 癌の微小環境 / 血管新生シグナル / 癌幹細胞・幹細胞

Outline of Final Research Achievements

BMP4 is expected to be a novel treatment for neuroblastoma.
BMP4, which is involved in neural development, inhibits angiogenesis in solid tumors (cervical cancer, metastatic lung cancer, melanoma) and provides tumor suppression without damaging existing normal blood vessels. With especially respect to neuroblastoma cells, administration of BMP4 inhibited the growth of the cells themselves, and animal experiments showed a remarkable tumor suppressor effect. By RNA sequence analysis, BMP4 suppressed the expression of MYCN gene, which is often recognized in neuroblastoma, and confirmed the decrease in expression of MYCN protein. Furthermore, it was also found that the genes related to cancer stem cells regulate neuroblastoma suppression associating with the MYCN gene expression.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

小児固形腫瘍として頻度の高い神経芽細胞腫の予後は極端に分かれており、自然に退縮する腫瘍がある一方で、非常に悪性度を増し難治性腫瘍となる場合がある。本研究ではヒトの神経発生とその分化に必須であるBMP4が、神経芽細胞腫の著明な腫瘍抑制効果をもたらし、その作用機序としてMYCN遺伝子発現低下とがん幹細胞に関わる遺伝子の制御に関与することを見いだした。神経芽細胞腫は元来がん幹細胞様の性質を持つため、BMP4シグナル経路がその予後の良悪を決定づけるON/OFF効果を担っている可能性がある。BMP4の投与は既存の血管を傷害しないため、副作用を避け、神経芽細胞腫の完全治癒を目指せる治療薬として期待できる。

Research Products

• [Journal Article] Loss of DNA Damage Response in Neuroblastoma and Utility of a PARP Inhibitor. (2017)
  • Author(s): Takagi M, Yoshida M, Nemoto Y, Tamaichi H, Tsuchida R, Seki M, Uryu K, Nishii R, Miyamoto S, Saito M, Hanada R, Kaneko H, Miyano S, Kataoka K, Yoshida K, Ohira M, Hayashi Y, Nakagawara A, Ogawa S, Mizutani S, Takita J.
  • Journal Title: J Natl Cancer Inst. Volume: 1;109(11) Issue: 11 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1093/jnci/djx062
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Undenatured whey protein isolate exhibit chemopreventive activity against HPV-16 induced carcinogenesis of CD271+ oral mucosa stem cells (2016)
  • Author(s): Sora Sandhya, Rika Tsuchida, Sukanya Gayan, Rashmi Bhuyan, Joyeeta Talukdar, Bidisha Pal, Seema Bhuyan, Jugal Ch Das, Amal Ch Kataki, Debabrata Baishya, and Bikul Das
  • Journal Title: American Association for Cancer Research Volume: 76（14） Issue: 14_Supplement Pages: 4324-4324
  • DOI: 10.1158/1538-7445.am2016-4324
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2014)
  • Author(s): Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
  • Journal Title: Oncogene Volume: 33 Issue: 29 Pages: 3803-3811
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アミノ酸飢餓における代謝変動ががんの悪性化に寄与する (2018)
  • Author(s): 大澤毅、島村徹平、近藤彩乃、土田里香、宮野悟、油谷浩幸、澁谷正史、児玉龍彦
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術大会 (大阪府大阪市）
• [Presentation] Anti-tumor effect of BMP4 on human neuroblastoma cell lines (2018)
  • Author(s): Satoshi Miyamoto, Rika Tsuchida
  • Organizer: 12th International BMP Conference （Tokyo, Bunkyo-ku)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 栄養飢餓における細胞膜リン脂質合成低下ががんの悪性化に寄与する (2017)
  • Author(s): 大澤毅、土田里香、他
  • Organizer: 第７6回 日本癌学会学術総会
• [Presentation] PE生合成系の調節を介しエタノールアミンリン酸はがん細胞の飢餓耐性に寄与する (2016)
  • Author(s): 大澤毅、土田里香、他
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Presentation] Undenatured whey protein isolate exhibit chemopreventive activity against HPV-16 induced carcinogenesis of CD271+ oral mucosa stem cells. (2016)
  • Author(s): Sora Sandhya, Rika Tsuchida, Sukanya Gayan, Rashmi Bhuyan, Joyeeta Talukdar, Bidisha Pal, Seema Bhuyan, Jugal Ch Das, Amal Ch Kataki, Debabrata Baishya, Bikul Das
  • Organizer: AACR 107th Annual Meeting 2016
  • Place of Presentation: New Orleans, LA （U.S.A.)
  • Year and Date: 2016-04-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Tumor Microenvironment and Cancer Metabolism (2015)
  • Author(s): 大澤毅、土田里香、他
  • Organizer: 第４６回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • Place of Presentation: パレスホテル東京 （東京都・千代田区）
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 低酸素低栄養で脂肪酸代謝を介して蓄積するオンコメタボロイドの解析 (2015)
  • Author(s): 大澤毅、土田里香、他
  • Organizer: 第７４回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場 (愛知県・名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] 神経芽細胞種におけるATMの機能喪失 (2014)
  • Author(s): 根本佳乃、土田里香、他
  • Organizer: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Place of Presentation: 岡山コンベンションセンター・岡山シティーミュージアム (岡山）
  • Year and Date: 2014-11-28 – 2014-11-30
• [Presentation] 神経芽細胞種におけるATMの機能喪失 (2014)
  • Author(s): 根本佳乃、土田里香、他
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Presentation] 低酸素低栄養の腫瘍微小環境において癌細胞はエピゲノム制御を介して脂質代謝を誘導する (2014)
  • Author(s): 大澤毅、土田里香、他
  • Organizer: 第73回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 (神奈川）
  • Year and Date: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [Remarks] 骨形成因子4(BMP4)はがんの微小環境を制御することでがんの増殖を抑制する
  • URL: http://www.jobu.ac.jp/laboratory/laboratory_news_20131011.html
• [Remarks] がん細胞のもつ低酸素・低栄養ストレス抵抗性は新規制がん剤開発の標的となり得る
  • URL: http://www.jobu.ac.jp/laboratory/laboratory_news_20131011.html
• [Remarks] がん微小環境におけるBMP4/TSP1回路は腫瘍血管新生の阻害と固形腫瘍の増殖抑制に関与する
  • URL: http://www.lsbm.org/news/2013/0910.html