Mechanism of presenilin/gamma secretase to produce amyloid beta

• Project/Area Number: 26461746
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Psychiatric science
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Tagami Shinji 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90335357)
• Project Period (FY): 2014-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2016: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2015: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2014: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / γセクレターゼ / アミロイドβ / プレセニリン / APL1β / アルツハイマー病バイオマーカー / γ切断 / 脳神経疾患 / バイオマーカー

Outline of Final Research Achievements

Beta APP-CTF stubs undergo endoproteolysis by gamma secretase at the epsilon cleavage sites. Gamma secretase sequentially cleaves the resultant substrate every some amino acid residues, thus generating secreted Abeta. We could quantify the small residual peptides generated during sequential cleavages upon Abeta production inside the cells. By this analysis, we could evaluate the activity of gamma secretase to produce amyloid beta.
Substantial amounts of Abeta42 accumulate in brains of Presenilin 1 (PS1) mutations-associated with familial AD(FAD). We analyzed CSF APL1beta levels, a non-amyloidogenic surrogate marker of Abeta42 in PS1-FAD patients and in non AD controls. Importantly, CSF APL1beta28 was not significantly higher. However, shorter CSF APL1beta25/27 were significantly lower in PS1-FAD patients. There data suggest that in PS1-FAD patients massive Abeta42 accumulation in PS1-FAD brain occurs without an apparent increase in Abeta42 secretion.

Research Products

• [Int'l Joint Research] FORUM Pharmaceuticals Inc.(米国)
• [Journal Article] Identification of small peptides in human cerebrospinal fluid upon amyloid-βdegradation (2017)
  • Author(s): Mizuta N, Yanagida K, Kodama T, Tomonaga T, Takami M, Oyama H, Kudo T, Ikeda M, Takeda M, Tagami S, Okochi M
  • Journal Title: Neurodegener Dis Volume: 17 Issue: 2-3 Pages: 103-109
  • DOI: 10.1159/000453358
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 認知症のバイオマーカー ―髄液ならびに血液― (2016)
  • Author(s): 田上 真次 大河内 正康
  • Journal Title: 臨床精神医学 Volume: 45 Pages: 405-410
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 最新のアルツハイマー病の血液バイオマーカー開発 (2016)
  • Author(s): 田上 真次 大河内 正康
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 257 Pages: 519-524
  • Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fluvoxamine alleviates ER stress via induction of Sigma-1 receptor (2014)
  • Author(s): Omi T, Tanimukai H, Kanayama D, Sakagami Y, Tagami S, Okochi M, Morihara T, Sato M, Yanagida K, Kitasyoji A, Hara H, Imaizumi K, Maurice T, Chevallier N, Marchal S, Takeda M, Kudo T
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 5 Issue: 7 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.301
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Transcriptome analysis of distinct mouse strains reveals kinesin light chain-1 splicing as as amyloid beta accumulation modifier (2014)
  • Author(s): Morihara, T., Hayashi, N., Yokokoji, M., Akatsu, H., Silverman, MA., Kimura, N., Saito, Y., Suzuki, T., Yanagida, K., Tanaka, T., Kazui, H., Kudo, T., Kodama, TS., Sato, M., Hashimoto, R., Tagami, S., Okochi, M., Ytoh, N., Nishitomi, K., Takamura, H., Katayama, T., Hashizumi, Y., Kimura, R., Kamino, K., Takeda, M
  • Journal Title: Proc. Acad. Natl. Sci. USA Volume: 111 Issue: 7 Pages: 2638-2643
  • DOI: 10.1073/pnas.1307345111
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Relative Ratio and Level of Amyloid-β 42 Surrogate in Cerebrospinal Fluid of Familial Alzheimer Disease Patients with Presenilin 1 Mutations (2014)
  • Author(s): Tagami et al.
  • Journal Title: Neurodegenerative Disease Volume: 13 Issue: 2-3 Pages: 166-170
  • DOI: 10.1159/000355258
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A brain-derived Aβ42 surrogate marker in peripheral blood (2016)
  • Author(s): Shinji Tagami, Kanta Yanagida, Takeshi Tomonaga, Takeshi Ikeuchi, Masaaki Waragai, Masatoshi Takeda, Manabu Ikeda, Masayasu Okochi
  • Organizer: Neuroscience meeting 2016
  • Place of Presentation: San Diego USA
  • Year and Date: 2016-11-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Disease Modifying therapy of Alzheimer’s disease in the near future － from the aspect of psychological frailty－ (2016)
  • Author(s): Shinji Tagami
  • Organizer: The 18th International Congress of Oriental Medicine 2016
  • Place of Presentation: Okinawa Convention Center Room B1
  • Year and Date: 2016-04-17
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] アルツハイマー病診断・予防・治療の 今後の展望について ―精神心理的フレイルの側面から― (2015)
  • Author(s): 田上 真次
  • Organizer: 第４回先進漢方治療研究会
  • Place of Presentation: 梅田スカイビル タワーウエスト36階
  • Year and Date: 2015-11-07
  • Invited
• [Presentation] 家族性アルツハイマー病の脳内でAβ４２産生は亢進しているか？ (2015)
  • Author(s): 田上 真次 柳田 寛太 児玉 高志 新井 哲明 池内 健 武田 雅俊 大河内 正康
  • Organizer: 第34回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: リンクステーションホール青森
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] CRISP/CAS9法によるPresenilin1/2ダブルノックアウト細胞の作製 (2015)
  • Author(s): 柳田 寛太 田上 真次 児玉 高志 岡本 徹 松浦 善治 武田 雅俊 大河内 正康
  • Organizer: 第34回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: リンクステーションホール青森
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] ヒト血漿中に存在するAβペプチドのサロゲートマーカーAPL1βのLC/MS/MSによる測定 (2015)
  • Author(s): 児玉 高志 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 森原 剛史 田中 稔久 朝長 毅 工藤 喬 武田 雅俊
  • Organizer: 第34回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: リンクステーションホール青森
  • Year and Date: 2015-10-02
• [Presentation] Development of Abeta42 surrogate marker in peripheral blood (2015)
  • Author(s): Shinji Tagami Shozo Sano Kanta Yanagida Takashi Kodama Naoki Mizuta Takeshi Tomonaga Masatoshi Takeda Masayasu Okochi
  • Organizer: 12th World Congress Of Biological Psychiatry
  • Place of Presentation: Greece, Athens
  • Year and Date: 2015-06-14
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 末梢血中のAβ42サロゲートマーカー、APL1b28の開発状況について (2014)
  • Author(s): 田上 真次 大河内 正康 佐野 聖三 柳田 寛太 児玉 高志 水田 直樹 朝長 毅 武田 雅俊
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [Presentation] γセクレターゼの阻害と促進 (2014)
  • Author(s): 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 武田 雅俊
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [Presentation] iPS由来ヒト大脳皮質神経細胞のAβ産生に関連する性質 (2014)
  • Author(s): 大河内 正康 柳田 寛太 大山 洋 児玉 高志 高見 真子 井原 康夫阪口 岳 田上 真次 武田 雅俊
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [Presentation] γ-secretase modulatorはAD由来のiPS細胞にも効果がある (2014)
  • Author(s): 柳田 寛太 大山 洋 大河内 正康 田上 真次 児玉 高志 水田 直樹 阪口 岳 武田 雅俊
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [Presentation] 細胞内に存在するAβ由来のオリゴペプチドのLC-MS/MSによる測定 (2014)
  • Author(s): 児玉 高志 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 水田 直樹 高見 真子 井原 康夫 武田 雅俊
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [Presentation] 脳脊髄液中のAβ分解産物の同定 (2014)
  • Author(s): 水田 直樹 大河内 正康 田上 真次 柳田 寛太 児玉 高志 佐野 聖三 朝長 毅 森原 剛史 田中 稔久 武田 雅俊
  • Organizer: 第33回 日本認知症学会 学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター
  • Year and Date: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [Presentation] Levels of an amyloid beta42 surrogate marker in CSF of familial Alzheimer disease patients (2014)
  • Author(s): Shinji Tagami, Masayasu Okochi, Kanta Yanagida, Takashi Kodama, Takeshi Ikeuchi Takashi Morihara, Tetsuaki Arai, Toshihisa Tanaka, Masatoshi Takeda
  • Organizer: XVI World Congress of Psychiatr
  • Place of Presentation: Madrid, Spain
  • Year and Date: 2014-09-14 – 2014-09-18
• [Remarks] 研究者詳細 - 田上 真次 - 研究者総覧 - Osaka University
  • URL: http://www.dma.jim.osaka-u.ac.jp/view?l=ja&u=6275
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室
  • URL: http://www2.med.osaka-u.ac.jp/psy/about/staff/tagami.html
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/psy/www/jp/index.html