Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
本研究の目的は、我々が独自に同定したUSP9X、Roquin-2、TRIM48などのユビキチン化関連酵素群を介した、ストレス応答キナーゼASK1の厳密な活性制御によって、ストレスの強さや種類に応じて細胞死や免疫応答などの適切なストレス応答が誘導される仕組みを分子レベルで明らかにし、ユビキチン化関連酵素を標的とした、免疫疾患や癌などのストレス応答の異常によって引き起こされる疾患の新たな治療戦略を提言することである。本年度は、CRISPR-Cas9システムによって作成したRoquin-2などの欠損細胞やコンディショナル遺伝子欠損マウスを用いて、免疫シグナルにおけるRoquin-2の役割などを中心に解析を行った。ASK1特異的なユビキチン化酵素Roquin-2がASK1活性制御を介して免疫シグナルの調節に関わるか否かは、これまで不明であった。本解析から、炎症性サイトカイン産生など、免疫応答を誘導するシグナルに対して、Roquin-2がASK1のユビキチン化分解を介して、ASK1活性化を抑制することで、免疫応答を負に制御することが明らかとなった。さらに、ASK1活性化促進因子として働く、別なユビキチン化酵素TRIM48によるASK1活性化に伴って、Roquin-2がASK1のユビキチン化を亢進させることも判明した。すなわち、Roquin-2、USP9X、TRIM48といった幾つかのユビキチン化関連酵素群がそれぞれ相互作用し、感染ストレス刺激の強さ・長さに応じて、免疫シグナルのバランスを微調整することで、適切な免疫応答が誘導される仕組みがあることが明らかとなった。
28年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2017 2016 2015 Other
All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (9 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results, Peer Reviewed: 6 results, Open Access: 4 results, Acknowledgement Compliant: 6 results) Presentation (30 results) (of which Int'l Joint Research: 8 results, Invited: 6 results) Remarks (1 results)
J. Biol. Chem.
Volume: 印刷中 Issue: 20 Pages: 8174-8185
10.1074/jbc.m116.771519
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Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 2365-2374
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Int. J. Mol. Sci.
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Volume: 51 Pages: 7-15
Biochem. J.
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10.1042/bj20150734
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Volume: 36 Pages: 562-566
別冊・医学のあゆみ
Volume: レドックスUPDATE－ストレス制御の臨床医学・健康科学 Pages: 75-79
http://www.pharm.tohoku.ac.jp/̃eisei/eisei.HP/gyouseki.html
