発癌シグナルにおけるK63型と直鎖状ポリユビキチン鎖の機能的クロストークの解明

• Project Area: New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation
• Project/Area Number: 15H01176
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 井上 純一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70176428)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥9,880,000 (Direct Cost: ¥7,600,000、Indirect Cost: ¥2,280,000); Fiscal Year 2016: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2015: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: シグナル伝達 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

成人T細胞白血病(ATL)は、ヒトT細胞白血病ウイルスI (HTLV-1)の感染が原因となり、50年以上の潜伏期間を経て発症する極めて予後不良の白血病・リンパ腫である。HTLV-1はTaxとHBZという二つの発癌タンパク質を産生するが、Taxが感染初期に起こる感染T細胞の不死化と腫瘍化に、HBZは腫瘍化とその後の腫瘍細胞の維持に関与すると考えられている。代表者は、Taxタンパク質が転写因子NF-κBの活性化を介してT細胞増殖因子IL-2やその受容体α鎖(IL-2Rα)を発現誘導することを示し、この発現誘導で形成されるIL-2のautocrine刺激による異常増殖が癌化の引金になるというモデルを提唱した。実際、NF-κBの活性化能を欠失したTax変異体は癌化能を消失することからTaxによるNF-κBの活性化は「発癌シグナル」と考えられている。前年度までにTaxが直鎖状ユビキチン鎖を合成するLUBAC複合体をIKK複合体にリクルートすることでK63型と直鎖状ユビキチン鎖のハイブリット鎖を合成することでIKK複合体の高分子化と活性化を誘導することを示した。今年度はTaxで活性化したIKK複合体を精製しその構成因子を質量分析器で解析し、actin結合タンパク質で機能が十分に分かっていないDrebrinを同定した。DrebrinのノックダウンはTaxによるNF-κB活性化を減弱させたがTNFαによる活性化には影響を与えなかった。即ちDrebrinはTaxによるIKK活性化に特異的に働くタンパク質であることが予想された。さらに解析したところDrebrinはTaxとIKK複合体の結合を著しく促進することがわかった。即ちATL発症に重要な役割を果たすTax特異的なNF-κB活性化を制御する新たな因子を見出しその作用機構の一部を明らかにすることに成功した。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Identification of embryonic precursor cells that differentiate into thymic epithelial cells expressing autoimmune regulator. (2016)
  • Author(s): Akiyama N, Takizawa N, Miyauchi M, Yanai H, Tateishi R, Shinzawa M, Yoshinaga R, Kurihara M, Demizu Y, Yasuda H, Yagi S, Wu G, Matsumoto M, Sakamoto R, Yoshida N, Penninger JM, Kobayashi Y, Inoue J, Akiyama T.
  • Journal Title: The Journal of Experimental Medicine Volume: 213 Issue: 8 Pages: 1441-1458
  • DOI: 10.1084/jem.20151780
  • NAID: 120006532434
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Integrative Network Analysis Combined with Quantitative Phosphoproteomics Reveals TGFBR2 as a Novel Regulator of Glioblastoma Stem Cell Properties (2016)
  • Author(s): Narushima Y, Kozuka-Hata H, Koyama-Nasu R, Tsumoto K, Inoue J, Akiyama T & Oyama M.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Proteomics Volume: 15 Issue: 3 Pages: 1017-1031
  • DOI: 10.1074/mcp.m115.049999
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Quantitative phosphoproteomics-based molecular network description for high-resolution kinase-substrate interactome analysis. (2016)
  • Author(s): Narushima, Y., Kozuka-Hata, H., Tsumoto, K., Inoue, J. and Oyama, M.
  • Journal Title: Bioinformatics Volume: 印刷中 Issue: 14 Pages: 2083-2088
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btw164
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Catalytic subunits of the phosphatase calcineurin interact with NF-B-inducing kinase (NIK) and attenuate NIK-dependent gene expression. (2015)
  • Author(s): Shinzawa. M., Konno, H., Qin, J., Akiyama, N., Miyauchi, M., Ohashi, H., Miyamoto-Sato, E., Yanagawa, H., Akiyama, T.* and Inoue, J.
  • Journal Title: Sci. Rep Volume: 5 Issue: 1 Pages: 10758-10758
  • DOI: 10.1038/srep10758
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2015)
  • Author(s): Takao Seki, Mami Yamamoto, Yuu Taguchi, Maki Miyauchi, Noritaka Yamaguchi, Jin Gohda, Taishin Akiyama, Jun-ichiro Inoue
  • Journal Title: Journal of Biochemistry Volume: 158 Pages: 485-495
  • DOI: 10.1093/jb/mvv064
  • NAID: 40020683863
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Loss of Tifab, a del(5q) MDS gene, alters hematopoiesis through derepression of Toll-like receptor-TRAF6 signaling (2015)
  • Author(s): Varney, M.E., Niederkorn, M., Konno, H., Matsumura, T., Gohda, J., Yoshida, N., Akiyama, T., Christie, S., Fang, J., Miller, D., Jerez, A., Karsan, A., Maciejewski, J.P., Inoue, J. and Starczynowski, D.T
  • Journal Title: J. Exp. Med Volume: 212 Issue: 11 Pages: 1967-1985
  • DOI: 10.1084/jem.20141898
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hypergravity provokes a temporary reduction in CD4+CD8+ thymocyte number and a persistent decrease in medullary thymic epithelial cell frequency in mice. (2015)
  • Author(s): Tateishi R, Akiyama N, Miyauchi M, Yoshinaga R, Sasanuma H, Kudo T, Shimbo M, Shinohara M, Obata K, Inoue J, Shirakawa M, Shiba D, Asahara H, Yoshida N, Takahashi S, Morita H, Akiyama T
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 10 Issue: 10 Pages: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141650
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Visualization of RelB expression and activation at the single-cell level during dendritic cell maturation in Relb-Venus knock-in mice (2016)
  • Author(s): 関崇生、山本真実、田口祐、宮内真紀、秋山伸子、山口憲孝、合田仁、秋山泰身、井上純一郎
  • Organizer: American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • Year and Date: 2016-03-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Analysis of HTLV-1 Tax-induced IKK activation pathway (2016)
  • Author(s): 柴田佑里、井上純一郎
  • Organizer: American Association for Cancer Research
  • Place of Presentation: Whistler Conference Centre（カナダ バンクーバー）
  • Year and Date: 2016-03-13
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] TRAF6 regulates pregnancy-induced mammary gland development and maintenance of epithelial stem cells (2016)
  • Author(s): 山本瑞生、井上純一郎
  • Organizer: Keystone symposia Stem Cells and Cancer (C1)
  • Place of Presentation: Beaver Run Resort（米国 コロラド州）
  • Year and Date: 2016-03-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Stimulation-dependent internalization of RANK is crucial for differentiation of osteoclast involved in bone metastasis (2016)
  • Author(s): 田口祐、井上純一郎
  • Organizer: Breakthroughs in Cancer Research:from Biology to Therapeutics
  • Place of Presentation: Hyatt Regency Maui（米国 ハワイ州）
  • Year and Date: 2016-02-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 非古典的NF-κB経路の振動は標的遺伝子の転写を制御する (2015)
  • Author(s): 関崇生、田口祐、秋山泰身、井上純一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 妊娠期の乳癌成熟および幹細胞維持におけるTRAF6の役割 (2015)
  • Author(s): 山本瑞生、井上純一郎
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 転写因子NF-κBの制御メカニズムとその生理機能 (2015)
  • Author(s): 井上純一郎
  • Organizer: 数理医学研究会 第51回数理医学セミナー
  • Place of Presentation: 大阪大学（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2015-11-25
  • Invited
• [Presentation] Regulation of the TRAF-NF-κB and the Calcineurin-NFATc1 pathways in RANK signal-induced osteoclastogenesis (2015)
  • Author(s): 井上純一郎
  • Organizer: East Asia joint symposium
  • Place of Presentation: Oist Campus（沖縄県国頭郡）
  • Year and Date: 2015-11-11
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 乳癌における細胞間相互作用による上皮感葉転換の制御 (2015)
  • Author(s): 山本瑞生、井上純一郎
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際センター（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-10-08
• [Presentation] HTLV-1Tax誘導性のIKK複合体活性化におけるポリユビキチン鎖の機能解析 (2015)
  • Author(s): 柴田佑里、井上純一郎
  • Organizer: 日本HTLV-1学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京大学医科学研究所（東京都港区）
  • Year and Date: 2015-08-22
• [Presentation] 刺激依存的な受容体RANKの細胞質内局在化が果たす破骨細胞分化における役割 (2015)
  • Author(s): 田口祐、井上純一郎
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-07-23
• [Presentation] 破骨細胞の分化成熟におけるTRAF6の役割 (2015)
  • Author(s): 弓桁洋、田口祐、井上純一郎
  • Organizer: 日本骨代謝学会学術集会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • Year and Date: 2015-07-23