プロテアゾーム阻害下におけるユビキチン化蛋白質の除去機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation |
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| Project/Area Number |
15H01181
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
垣塚 彰 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (80204329)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2017-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2016)
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| Budget Amount *help |
¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000)
Fiscal Year 2016: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | ユビキチン化 / 細胞内不要蛋白質 / 新規創薬標的 / 神経変性疾患 / 新規化合物 / 細胞・組織 / ストレス / 蛋白質 / オートファジー / 標的蛋白質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、新規神経細胞保護剤として、VCPと言う細胞内の主要なATPaseを標的とした薬剤KUS(Kyoto University Substance)を開発してきた。その中の1つ、KUS-Xをプロテアゾーム阻害剤と同時に処理した細胞では、ユビキチン化蛋白質の蓄積がほとんど観察されないことを見いだした。多くの神経変性疾患では、ユビキチン陽性の異常蛋白質の蓄積（凝集）が主要な原因であり、これらの異常蛋白質の抑制する薬剤を開発すれば、多くの神経変性疾患の発症・進行を遅延させることができると考えられる。以上のような背景から、本研究では、KUS-Xが示したユビキチン化蛋白質の蓄積を抑制する分子メカニズムの解析と同様な活性を持つ新規化合物の同定を目的として実験を行い、以下の結果を得た。
1)我々が持つ化合物ライブラリーをスクリーニングし、KUS-Xと同等かそれ以上にユビキチン化蛋白質の蓄積を抑制する化合物を7種同定した。2)細胞内のATPを減少させることで、ユビキチン化蛋白質の蓄積が阻害されることが判明した。しかしながら、同定した化合物の処理とATPの減少度に相関は認められなかった。3)ユビキチン化蛋白質の蓄積の抑制が、リソソーム機能阻害剤であるクロロキン処理で解除されるかを健闘した結果、オートファジー・リソソーム系を抑制してもユビキチン化蛋白質の蓄積抑制が解消することは無かった。4)ユビキチン化蛋白質の蓄積の抑制が、蛋白質の合成阻害による可能性を検討したが、同定した化合物の処理と蛋白質の合成阻害に相関は認められなかった。5)上記のメカニズム解析とは別に、本現象における標的蛋白質を同定することを目的として、化合物を結合させた磁性ナノビーズに特異的に結合す蛋白質の検索を行ったが、特異的に結合するタンパクを見つけることは出来なかった。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(14 results)
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[Journal Article] Identification of a new type of covalent PPARγ agonist using a ligand-linking strategy2015
Author(s)
Ohtera, A., Miyamae, Y.*, Yoshida, K., Maejima, K., Akita, T., Kakizuka, A., Irie, K., Masuda, S., Kambe, T., Nagao, M.
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Journal Title
ACS Chemical Biology
Volume: 10
Issue: 12
Pages: 2794-2804
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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