ミトコンドリアユビキチンリガーゼによるシグナル伝達機構

• Project Area: New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation
• Project/Area Number: 15H01190
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 柳 茂 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (60252003)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2016: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2015: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: ミトコンドリア / ユビキチンリガーゼ / アルツハイマー病 / オルガネラ

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の患者脳においてMAMの形成異常が観察されたことより、アルツハイマー病とMAMの関連が注目を集めている。MAMとアルツハイマー病の関連を明らかにするために、アルツハイマー病の原因の一つであるアミロイドβ42が異常に発現するマウス（APPマウス：変異型APPsweと9番目のエクソンを欠損したpresenilin 1を発現したマウス）とMITOL-eKOをかけあわせてAPP-MITOL-eKOマウスを作製した。このAPP-MITOL-eKOマウスはアルツハイマー病の患者脳と同様にアルツハイマー病の原因となる変異型APPが蓄積するが、MAMが減少していた。MAMの減少により、APP-MITOL-eKOの病態が改善するか増悪するかを検討することで、アルツハイマー病におけるMAMの役割を解明できると考えた。APP-MITOL-eKOマウスの脳を病理解析したところ、神経細胞死の亢進と神経細胞の縮小化および脳の萎縮が観察された。これらの結果より、アルツハイマー病においてMAMは神経細胞の生存に関与していることが示唆された。
ケラチノサイト特異的MITOL欠損マウスを作製して、老化所見について病理解析を詳細に行った。老化マーカーを用いた老化の診断（βガラクトシダーゼ染色・テロメアDNAの短縮の有無の測定）皮脂腺の増加・表皮の肥厚・細胞死の増加については再現性が確認された。さらに細胞培養を用いてMITOL機能抑制による老化現象の再現が確認された。これらの結果より、MITOLの発現抑制は老化を誘導し、ケラチノサイト特異的MITOL欠損マウスは皮膚老化を解析に適したモデルマウスであることが示された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 小胞体-ミトコンドリア接触場の形成制御とアルツハイマー病 (2016)
  • Author(s): 武田啓佑、柳 茂
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 260 Pages: 24-30
• [Journal Article] Rescue of CAMDI deletion-induced delayed radial migration and psychiatric behaviors by HDAC6 inhibitor. (2016)
  • Author(s): Fukuda, T., Nagashima, S., Abe, T., Kiyonari, H., Inatome, R. and Yanagi, S.
  • Journal Title: EMBO. Rep. Volume: 17 Issue: 12 Pages: 1785-1798
  • DOI: 10.15252/embr.201642416
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of B cell differentiation by the ubiquitin-binding protein TAX1BP1. (2016)
  • Author(s): Matsushita, N., Suzuki, M., Ikebe, E., Nagashima, S., Inatome, R., Asano, K., Tanaka, M., Matsushita, M., Kondo, E., Iha, H., and Yanagi, S.
  • Journal Title: Sci. Rep Volume: 6 Issue: 1 Pages: 31266-31266
  • DOI: 10.1038/srep31266
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Sox11 balances dendritic morphogenesis with neuronal migration in the developing cerebral cortex. (2016)
  • Author(s): Hoshibam, Y., Toda, T., Ebisu, H., Wakimoto, M., Yanagi, E., and Kawasaki, H.
  • Journal Title: J. Neurosci. Volume: in press
  • NAID: 120005830579
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Role of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL in mitochondrial dynamics and quality control (2016)
  • Author(s): 6.柳 茂
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-03-11
  • Invited