ユビキチンが形成するT細胞抑制性シグナルソームの分子イメージング解析

• Project Area: New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation
• Project/Area Number: 15H01194
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: 横須賀 忠 東京医科大学, 医学部, 教授 (10359599)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥9,620,000 (Direct Cost: ¥7,400,000、Indirect Cost: ¥2,220,000); Fiscal Year 2016: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2015: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
• Keywords: 免疫学 / シグナル伝達 / 癌

Outline of Annual Research Achievements

T細胞が活性化する際、T細胞は抗原提示細胞と共に「免疫シナプス」を作り、抗原ペプチドとMHCの情報をT細胞受容体(TCR)から受け取る。免疫シナプスは、TCRとその下流のシグナル伝達分子から成るシグナルソーム「TCRマイクロクラスター」で構成され、TCRマイクロクラスターは活性化の単位として機能する。本課題研究では、活性化シグナルの単位でもあるTCRマイクロクラスターが、抑制性のシグナルソームとしても機能し、TCRとその下流のシグナル伝達分子のインターナリゼーションと分解に重要であることを目的としている。昨年度まで、TCRのインターナリゼーションに必要なE3ユビキチンリガーゼCblファミリ－分子を可視化し、①Cbl-bがTCRと共にマイクロクラスターを形成すること、②TCRマイクロクラスターにユビキチン修飾が起こっていること、③ユビキチン修飾はシグナル伝達やエンドサイトーシスを示唆するリジン63連鎖の結合様式を示すこと、などを明らかにした。本年度、新たにTCRのエンドサイトーシス関連分子であるクラスリン軽鎖、ダイナミン、エンドサイトーシス蛋白EPS15の挙動をイメージングしたところ、全てがTCRマイクロクラスターに共局在することが分かった。しかし、どの分子もCbl依存的であるかは明らかでなく、Cbl-b遺伝子欠損マウスから調整したT細胞を用いた場合も、野生型との差違は認めなかった。よって、今後、詳細なイメージング解析によって、TCRシグナルの終焉とCbl-エンドサイトーシス関連分子との機能の共通性、独立性、補完性の検討を行い、T細胞を抑制的に制御するシグナルソームの実体解明の継続的研究を進める。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] マルセイユ大学(フランス)
• [Int'l Joint Research] テキサス大学(米国)
• [Int'l Joint Research] INSERN（フランス国立保健医学研究機関）(フランス)
• [Int'l Joint Research] DRFZ（ドイツリウマチセンター）(ドイツ)
• [Int'l Joint Research] ウイーン大学(オーストリア)
• [Journal Article] Micro-adhesion rings surrounding TCR microclusters are essential for T cell activation. (2016)
  • Author(s): Akiko Hashimoto-Tane, Machie Sakuma, Hiroshi Ike, Tadashi Yokosuka, Yayoi Kimura, Osamu Ohara, Takashi Saito
  • Journal Title: Journal of Experimental Medicine Volume: 213 Pages: 1609-1625
  • DOI: 10.1007/978-3-642-03858-7_5
  • ISBN: 9783642038570, 9783642038587
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 最先端イメージング技術によるTCRシグナル研究の進歩 (2016)
  • Author(s): 横須賀忠、古畑昌枝、豊田博子、畑喜久美、矢那瀬紀子、町山裕亮
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー Volume: 66 Pages: 169-176
  • NAID: 40020941348
• [Journal Article] Differential Regulation of T-dependent and -independent Antibody Responses through Arginine Methyltransferase PRMT1 in vivo (2016)
  • Author(s): Kikumi Hata, Noriko Yanase, Katsuko Sudo, Hiroshi Kiyonari, Yoshiko Mukumoto, Junichiro Mizuguchi, Tadashi Yokosuka
  • Journal Title: FEBS Letters Volume: 590 Issue: 8 Pages: 1200-1210
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12161
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] T細胞活性化におけるチェックポイント (2015)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Journal Title: 炎症と免疫 Volume: 23 Pages: 10-20
• [Journal Article] T細胞免疫シナプス研究の最新事情 (2015)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 63 Pages: 193-200
  • NAID: 40020362893
• [Journal Article] 免疫シナプス (2015)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 66 Pages: 522-523
• [Presentation] B細胞の分化・機能におけるアルギニンメチル化酵素PRMT1の役割の解析 (2016)
  • Author(s): 秦喜久美、矢那瀬紀子、水口純一郎、横須賀忠
  • Organizer: 第26回京都T細胞カンファランス
  • Place of Presentation: 大津
  • Year and Date: 2016-05-20
• [Presentation] Balance of T cell activation and suppression controlled by Cbl-b-mediated ubiquitination of TCR microclusters (2016)
  • Author(s): Tadashi Yokosuka
  • Organizer: MEXT Research Project Symposium
  • Place of Presentation: 理化学研究所（横浜）
  • Year and Date: 2016-03-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cytoskeletal regulation of the clustering of a Ras-GEF, RasGRP1, upon T cell activation (2015)
  • Author(s): Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Masae Furuhata, Hiroko Toyoda, Takashi Saito
  • Organizer: 第44回日本免疫学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター（札幌）
  • Year and Date: 2015-11-18
• [Presentation] 分子イメージングが拓くT細胞活性化の時空間的制御機構 (2015)
  • Author(s): 横須賀忠
  • Organizer: 第14回四国免疫フォーラム
  • Place of Presentation: 愛媛大学（松山）
  • Year and Date: 2015-06-20
  • Invited
• [Presentation] Cytoskeletal regulation of the clustering of a Ras-GEF, RasGRP1, upon T cell activation (2015)
  • Author(s): Tadashi Yokosuka, Akiko Hashimoto-Tane, Takashi Saito
  • Organizer: 第25回京都T細胞カンファランス
  • Place of Presentation: 京都大学（京都）
  • Year and Date: 2015-05-15
• [Remarks] 東京医科大学免疫学分野ホームページ
  • URL: http://tokyo-med-imm.jimdo.com/
• [Remarks] 新学術領域研究ネオ・セルフの生成・機能・構造ホームページ
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/index.html
• [Remarks] 東京医科大学免疫学分野
  • URL: http://tokyo-med-imm.jimdo.com/
• [Remarks] 東京医科大学免疫学分野
  • URL: http://www.tokyo-med.ac.jp/faculty/med/course/course18.html