B細胞分化シグナルの動態を制御するユビキチン修飾の解析

• Project Area: New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation
• Project/Area Number: 15H01195
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 篠原 久明 国立研究開発法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, 上級研究員 (10391971)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥9,750,000 (Direct Cost: ¥7,500,000、Indirect Cost: ¥2,250,000); Fiscal Year 2016: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000); Fiscal Year 2015: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: 活性動態 / ユビキチン化酵素 / NF-κB / BCRシグナル / 数理モデル / 免疫学 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 生体生命情報学 / B細胞 / シグナル動態 / 遺伝子発現 / モデリング

Outline of Annual Research Achievements

BCRシグナルではERK活性化シグナルと比較してNF-κBの活性化に必要である要素が不確定であった。申請者は、リン酸化酵素であるTAK1がB細胞の活性化、細胞分化に必須の分子であることを生理学的に明らかにした (Immunol Cell Biol. 2016、Genes Cells. 2016)。またTAK1会合分子TAB2/3がNF-κBの活性化に必須であることを分子生物学的に示した (FEBS Lett. 2016)。
生物学的出力に意味のある活性動態は大きく分けて3種類、Steep、Gradual、Overshootingが提唱されている。褐色細胞腫において、ERKの活性動態がSteepな時は増殖、Gradualは細胞分化をエンコードしていることが示唆されている。しかしB細胞でのERK活性動態がGradual であっても分化は誘導されない。申請者は包括的な反応ネットワークを対象とした数理モデル解析と細胞の入出力を定量的に計測し、リン酸化酵素IKK(NF-κB活性化酵素)のSteepな活性動態は「正のFeedback機構」により制御されていることを明らかにした(NPJ Syst Biol Appl. 2016)。IKK のSteepな活性動態を欠失させるとB細胞活性化分子の遺伝子発現も消失する。つまりSteepなIKKの活性動態はB細胞の活性化をエンコードしていることを示した。これらと平行し、ERKやIKKのGradualな活性動態を制御するユビキチン化酵素としてIAPを、遺伝子発現解析と反応速度数理モデルを駆使し同定した(Sci Rep. 2016)。IAPの抑制によって発現が影響される遺伝子は、B細胞の生存に関わる分子であることからGradualな活性動態は生存をエンコードしていることを明らかにした。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] カリフォルニア大学ロサンゼルス校/テキサス大学オースティン校/ミシガン大学(米国)
• [Int'l Joint Research] マックス・デルブリュック・センター(ドイツ)
• [Journal Article] LRRK1 is critical in the regulation of B-cell responses and CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • Author(s): Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Kinehara Y, Okuno T, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 25738-25738
  • DOI: 10.1038/srep25738
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Stimulus-Dependent Inhibitor of Apoptosis Protein Expression Prolongs the Duration of B Cell Signalling. (2016)
  • Author(s): Shinohara H, Inoue K, Yumoto N, Nagashima T, Okada-Hatakeyama M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Issue: 1 Pages: 27706-27706
  • DOI: 10.1038/srep27706
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TAK1 adaptor proteins, TAB2 and TAB3, link the signalosome to B-cell receptor-induced IKK activation. (2016)
  • Author(s): Shinohara H, Yasuda T, Kurosaki T.
  • Journal Title: FEBS Letters. Volume: 590 Issue: 18 Pages: 3264-3269
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12342
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Negative role of TAK1 in marginal zone B-cell development incidental to NF-κB noncanonical pathway activation. (2016)
  • Author(s): Shinohara H, Kurosaki T.
  • Journal Title: Immunology and Cell Biology Volume: 94 Issue: 9 Pages: 821-829
  • DOI: 10.1038/icb.2016.44
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Oscillation Dynamics Underlies Functional Switching of NF-κB for B Cell Activation. (2016)
  • Author(s): Inoue K, Shinohara H, Behar M, Yumoto N, Tanaka G, Hoffmann A, Aihara K, Okada-Hatakeyama M.
  • Journal Title: npj Systems Biology and Applications Volume: 2 Issue: 1 Pages: 16024-16024
  • DOI: 10.1038/npjsba.2016.24
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] TAK1 maintains the survival of immunoglobulin λ-chain-positive B cells. (2016)
  • Author(s): Shinohara H, Nagashima T, Cascalho MI, Kurosaki T.
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 21 Issue: 11 Pages: 1233-1243
  • DOI: 10.1111/gtc.12442
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] LRRK1 controls B-cell responses by regulating CARMA1-dependent NF-κB activation. (2016)
  • Author(s): Morimoto K, Baba Y, Shinohara H, Kang S, Nojima S, Kimura T, Ito D, Yoshida Y, Maeda Y, Sarashina-Kida H, Nishide M, Hosokawa T, Kato Y, Hayama Y, Yuhei K, Takamatsu H, Hirano T, Shima Y, Narazaki M, Kurosaki T, Toyofuku T, Kumanogoh A.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 6 Pages: 25738-25738
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Negative role of TAK1 for marginal zone B-cell development incidental to activation of the NF-κB non-canonical pathway. (2016)
  • Author(s): Shinohara H, and Kurosaki T.
  • Journal Title: Immunology and Cell Biology Volume: in press
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Integrated analysis of the dynamic gene expression regulated by NF-κB. (2016)
  • Author(s): 1.Iwamoto K, Shinohara H, Hayashi T, Nikaido I, Suzuki Y and Okada M.
  • Organizer: International Conference on Systems Biology (ICSB 2016).
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain.
  • Year and Date: 2016-09-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 免疫・生体応答を制御するシステムの探究 (2016)
  • Author(s): 篠原久明
  • Organizer: 九州工業大学：BMIRCセミナー
  • Place of Presentation: 九州工業大学(福岡県飯塚市)
  • Invited