免疫老化と幹細胞制御機構変容との連関解明

• Project Area: Establishing a new paradigm of the pathogenesis of diseases through the understanding of stem cell aging
• Project/Area Number: 15H01520
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90312321)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2016: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2015: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
• Keywords: 加齢 / ANGPTL2 / SASP / 老化 / 免疫 / 幹細胞

Outline of Annual Research Achievements

加齢に伴う造血幹細胞でのANGPTL2発現上昇の意義を検討する目的で、Angptl2 KOマウス由来のLSK細胞を用いて競合的連続骨髄移植実験を行ったところ、野生型マウスに比べAngptl2 KOマウスの造血幹細胞が高い骨髄再構築能を示すことを見出した。ANGPTL2は加齢に伴い造血幹細胞からSASP因子として分泌され、オートクリンまたはパラクリン的に造血幹細胞の老化を促進することで、自己複製能の低下に寄与している可能性が示唆された。ANGPTL2受容体は、我々が同定したインテグリンα5β1以外に、我々以外のグループからLILRB2が同定され、その下流シグナルが造血幹細胞や白血病幹細胞の分化制御、幹細胞性維持に関わることが報告された。LILRB2のマウスホモログPirBは、造血幹細胞に高発現していることが報告されていたが、我々が検討したところ造血幹細胞ではなくlineage marker陽性細胞で豊富に発現しているという結果を得ている。また、PirB KOマウス由来のLSK細胞を用いた競合的骨髄移植実験では、野生型マウスとPirB KOマウス由来造血幹細胞の骨髄再構築能に差を認めないことから、PirB以外の受容体を介したANGPTL2シグナルが造血幹細胞の老化形質促進に関わっている可能性が考えられた。さらに、CD34－ LSK細胞では、PirBの発現は認めないが、我々がANGPTL2受容体の１つとして同定しているα5およびβ1インテグリンの発現が認められることから、α5β1インテグリンを介したANGPTL2シグナルが、造血幹細胞の老化形質促進に関わっている可能性が示唆された。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] ANGPTL2 expression in intestinal stem cell niche controls epithelial regeneration and homeostasis. (2017)
  • Author(s): Horiguchi H, Endo M, Kawane K, Kadomatsu T, Terada K, Morinaga J, Araki K, Miyata K, Oike Y,
  • Journal Title: EMBO Journal Volume: 36 Issue: 4 Pages: 409-424
  • DOI: 10.15252/embj.201695690
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ANGPTL2 activity in cardiac pathologies accelerates heart failure by perturbing cardiac function and energy metabolism. (2016)
  • Author(s): Tian Z, Miyata K, Kadomatsu T, Horiguchi H, Fukushima H, Tohyama S, Ujihara Y, Okumura T, Yamaguchi S, Zhao J, Endo M, Morinaga J, Sato M, Sugizaki T, Zhu S, Terada K, Sakaguchi H, Komohara Y, Takeya M, Takeda N, Araki K, Manabe I, Fukuda K, Otsu K, Wada J, Murohara T, Mohri S, Yamashita JK, Sano M, Oike Y.
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7 Issue: 1 Pages: 13016-13016
  • DOI: 10.1038/ncomms13016
  • NAID: 120006345014
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Interstitial pneumonia induced by bleomycin treatment is exacerbated in Angptl2-deficient mice. (2016)
  • Author(s): Motokawa I, Endo M, Terada K, Horiguchi H, Miyata K, Kadomatsu T, Morinaga J, Sugizaki T, Ito T, Araki K, Morioka MS, Manabe I, Samukawa T, Watanabe M, Inoue H & Oike Y.
  • Journal Title: American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology Volume: 311
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Mice Deficient in Angiopoietin-like Protein 2 (Angptl2) Gene Show Increased Susceptibility to Bacterial Infection Due to Attenuated Macrophage Activity (2016)
  • Author(s): Yugami M, Odagiri H, Endo M, Tsutsuki H, Fujii S, Kadomatsu T, Masuda T, Miyata K, Terada K, Tanoue H, Ito H, Morinaga J, Horiguchi H, Sugizaki T, Akaike T, Gotoh T, Takai T, Sawa T, Mizuta H, Oike Y
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 291 Issue: 36 Pages: 18843-18852
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.720870
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Serum angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2) is a novel risk factor for cardiovascular disease in the community: the Hisayama Study. (2016)
  • Author(s): Hata J, Mukai N, Nagata M, Ohara T, Yoshida D, Kishimoto H, Shibata M, Hirakawa Y, Endo M, Ago T, Kitazono T, Oike Y, Kiyohara Y & Ninomiya T.
  • Journal Title: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology Volume: 36 Issue: 8 Pages: 1686-1691
  • DOI: 10.1161/atvbaha.116.307291
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 is a multistep regulator of inflammatory neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration. (2016)
  • Author(s): M. Hirasawa, K. Takubo, H. Osada, S. Miyake, E. Toda, M. Endo, K. Umezawa, K. Tsubota, Y. Oike and Y. Ozawa
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 291 Issue: 14 Pages: 7373-7385
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.710186
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 increases renal fibrosis by accelerating transforming growth factor-β signaling in chronic kidney disease. (2016)
  • Author(s): Jun Morinaga, Tsuyoshi Kadomatsu, Keishi Miyata, Motoyoshi Endo, Kazutoyo Terada, Zhe Tian, Taichi Sugizaki, Hiroki Tanigawa, Jiabin Zhao, Shunshun Zhu, Michio Sato, Kimi Araki, Ken-ichi Iyama, Kengo Tomita, Masashi Mukoyama, Kimio Tomita, Kenichiro Kitamura, Yuichi Oike
  • Journal Title: Kidney International Volume: 89 Issue: 2 Pages: 327-341
  • DOI: 10.1016/j.kint.2015.12.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Excess Lymphangiogenesis Cooperatively Induced by Macrophages and CD4D T Cells Drives the Pathogenesis of Lymphedema (2016)
  • Author(s): Ogata F
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 136 Issue: 3 Pages: 706-714
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.001
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Persistent activation of cGMP-dependent protein kinase by a nitrated cyclic nucleotide via site specific protein S-guanylation (2016)
  • Author(s): Akashi S, Ahmed KA, Sawa T, Ono K, Tsutsuki H, Burgoyne JR, Ida T, Horio E, Prysyazhna O, Oike Y, Rahaman MM, Eaton P, Fujii S, Akaike T.
  • Journal Title: Biochemistry Volume: 55 Issue: 5 Pages: 751-761
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.5b00774
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Angiopoietin-like protein 2 promotes inflammatory conditions in the ligamentum flavum in the pathogenesis of lumbar spinal canal stenosis by activating interleukin-6 expression. (2015)
  • Author(s): Nakamura T, Okada T, Endo M, Nakamura T, Oike Y & Mizuta H.
  • Journal Title: Eur Spine J Volume: 24 Issue: 9 Pages: 2001-2009
  • DOI: 10.1007/s00586-015-3835-z
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The exacerbating roles of CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein (CHOP) in the development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis and the preventive effects of tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) against pulmonary fibrosis in mice. (2015)
  • Author(s): Tanaka Y, Ishitsuka Y, Hayasaka M, Yamada Y, Miyata K, Endo M, Kondo Y, Moriuchi H, Irikura M, Tanaka K, Mizushima T, Oike Y, Irie T.
  • Journal Title: Pharmacol Res. Volume: 99 Pages: 52-62
  • DOI: 10.1016/j.phrs.2015.05.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] アンジオポエチン様因子2と心血管疾患 (2016)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2016（CCVAA) シンポジウム5 「免疫老化から迫る脳心血管疾患の発症機序」
  • Place of Presentation: 秋葉原UDX 4階 NEXT-1，東京都
  • Year and Date: 2016-12-18
  • Invited
• [Presentation] 慢性炎症と臓器線維化におけるアンジオポエチン様因子2の役割 (2016)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: CVMW2016 心血管代謝週間 合同シンポジウム2 「慢性炎症と臓器線維化の分子基盤」
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール 大ホールAB, 東京都
  • Year and Date: 2016-12-16
  • Invited
• [Presentation] Roles of Angiopoietin-like protein 2（ANGPTL2 ）in cardiovascular disease (2016)
  • Author(s): Yuichi OIKE
  • Organizer: 第24回日本血管生物医学会学術集会 Joint Symposium 3 Cardiovascular aging
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール, 長崎市
  • Year and Date: 2016-12-09
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 免疫老化と幹細胞制御機構変容との連関解明 (2016)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Organizer: 新学術領域「幹細胞老化と疾患」2016 領域班会議 セッション3 造血系のステムセルエイジング
  • Place of Presentation: 東京大学伊藤国際学術研究センター, 東京都
  • Year and Date: 2016-06-28
• [Presentation] 生活習慣病の分子基盤解明と治療戦略～健康寿命延伸に挑む～ (2016)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 糖尿病と肥満における最新知見
  • Place of Presentation: 名古屋市
  • Year and Date: 2016-03-24
  • Invited
• [Presentation] Introduction for Cutting Edge in Advanced Genomic Medicine to Elucidate the Molecular Basis of the Cardiovascular System: From Development to Disease (2016)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会 シンポジウム21 「最新ゲノム医学から探る心血管システムの分子基盤～発生から病態まで～」
  • Place of Presentation: 東北大学百周年記念会館（宮城県仙台市青葉区）
  • Year and Date: 2016-03-20
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病・がんの共通分子機構とSASPとしてのアンジオポエチン様因子2シグナル (2015)
  • Author(s): 門松 毅、尾池 雄一
  • Organizer: BMB2015(第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会）
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区）
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] がんと心血管疾患の共通分子基盤解明 (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 脳心血管抗加齢研究会2015 シンポジウム3「炎症・免疫応答を機軸とした癌・血管病の000新規治療戦略」
  • Place of Presentation: 梅田スカイビル（大阪市北区大淀中）
  • Year and Date: 2015-11-29
  • Invited
• [Presentation] Tumor dell-derived Angiopoietin-like protein 2 is a crucial driver of metastasis (2015)
  • Author(s): Endo M & Oike Y
  • Organizer: 2015 Annual Meeting of Vascular Science & Medicine Organization Session II " Tumor Angiogenesis and Metastasis"
  • Place of Presentation: MBC Samjoo Art Hall (韓国釜山）
  • Year and Date: 2015-10-16
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病とがんの共通分子病態～健康長寿社会実現化を目指して～ (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 東北エイジングサミット ―加齢制御研究から臨床まで―
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県仙台市青葉区）
  • Year and Date: 2015-09-27
  • Invited
• [Presentation] 生活習慣病の分子基盤解明と治療戦略～健康長寿社会実現へ向けて～ (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 第4回 MetS Forum 徳島 ～メタボリックシンドロームの克服に向けて～
  • Place of Presentation: ホテルクレメント徳島（徳島市寺島本町西）
  • Year and Date: 2015-08-26
  • Invited
• [Presentation] がん組織内血管代謝ニッシェによる分子記憶形成とがん病態進展の分子機構The mechanisms of tumor progression through molecular memory constituted by vasculo-metabolic niche in tumor tissue (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: ”臓器の記憶” 国際シンポジウム2015
  • Place of Presentation: 東京コンベンションホール（東京都中央区京橋）
  • Year and Date: 2015-08-23
  • Invited
• [Presentation] Role of ANGPTL2 in Obesity/Diabetes and Cardiovascular Diseases (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 第9回 Hypertension and Metabolic Syndrome Symposium
  • Place of Presentation: ヒルトン大阪（大阪市北区梅田）
  • Year and Date: 2015-06-27
  • Invited
• [Presentation] 心血管病の分子病態解明～健康長寿社会を目指して～ (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 第2回仙台先進循環器研究会
  • Place of Presentation: 東北大学（宮城県仙台市）
  • Year and Date: 2015-06-20
  • Invited
• [Presentation] 免疫老化と幹細胞制御機構変容の連関解明 ～アンジオポエチン様因子2シグナルの観点から～ (2015)
  • Author(s): 尾池 雄一
  • Organizer: 新学術領域「幹細胞老化と疾患」2015領域班会議
  • Place of Presentation: 新潟市
  • Year and Date: 2015-06-19
• [Book] Thyroid Cancer Explore 2(1) (2016)
  • Author(s): 遠藤元誉、尾池雄一
  • Total Pages: 6
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 膨大なデータを徹底整理する サイトカイン・増殖因子キーワード事典 (2015)
  • Author(s): 門松 毅、尾池雄一
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 羊土社
• [Book] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用 脂質代謝異常と関連疾患 下巻 (2015)
  • Author(s): 宮田敬士、尾池雄一
  • Total Pages: 8
  • Publisher: エル・アイ・シー
• [Book] series モデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用-脂質代謝異常と関連疾患 下巻 (2015)
  • Author(s): 尾池雄一
  • Total Pages: 2
  • Publisher: エル・アイ・シー
• [Book] 血管医学 16(4) (2015)
  • Author(s): 門松毅、尾池雄一
  • Total Pages: 8
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Book] 別冊 BIO Clinica 慢性炎症と疾患「慢性炎症制御による加齢関連疾患治療の展望」 Perspectives of therapeutic strategy for age-related disease by modulating chronic inflammation 4(2) (2015)
  • Author(s): 門松毅、尾池雄一
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 北隆館 ニュー・サイエンス社
• [Book] Inflamm Regen 35 (2015)
  • Author(s): Oike Y, Kadomatsu T & Endo M.
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 日本炎症・再生医学会
• [Book] Inflamm Regen 35 (2015)
  • Author(s): Oike Y
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 日本炎症・再生医学会
• [Remarks] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://molegene.kumamoto-u.ac.jp