患者iPS細胞由来ニューロンにおける異常タンパク凝集を促すストレスシグナルの解析

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 15H01568
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Aichi Medical University
• Principal Investigator: 岡田 洋平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (30383714)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2017-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2016)
• Budget Amount: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000); Fiscal Year 2015: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: 疾患特異的iPS細胞 / 球脊髄性筋萎縮症 / 凝集体形成 / ストレスシグナル / 早期病態

Outline of Annual Research Achievements

(1)iPS細胞由来ニューロンにおける異常タンパク蓄積や神経変性と遺伝子発現、シグナル変化の時間的相関の解析
SBMA疾患特異的iPS細胞から誘導した運動ニューロンの分化成熟過程において、変異AR凝集体形成や各種遺伝子発現変化を経時的に解析したところ、分化成熟4週間の段階で変異AR凝集体形成は観察されなかったが、発現変化を示す遺伝子を複数同定した。さらに、それに伴う細胞内シグナル変化も検出され、疾患特異的iPS細胞から誘導したニューロンにおいて早期の病態変化を再現できたと考えられた。すでに、モデルマウスにおいても同様の発現変化を示す分子群を同定しており、早期病態のバイオマーカーや早期病態を標的とした治療開発につながると考え、さらなる解析を進めていく予定である。
(2)神経変性を誘導する「ストレス」シグナルの同定とその病態の解明
SBMA患者iPS細胞由来ニューロンにおいて、タンパク分解系であるユビキチン・プロテアソームシステムやオートファジーの阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、酸化ストレス誘導剤、炎症性サイトカイン、ミトコンドリア機能阻害剤、興奮性刺激剤等を添加してストレスを負荷したところ、伸長ポリグルタミン鎖の発現上昇や神経突起伸長の阻害作用などの病態促進効果を示すストレスシグナルを同定した。また、関連する遺伝子発現変化も観察されたことから、このストレスシグナルが病態促進シグナルになっていると考えられた。今後、このシグナルの阻害剤を用いた病態のレスキューを検討し、新たな治療標的となり得るのか、検討を進めていく予定である。

Research Progress Status

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

28年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Altered tau isoform ratio caused by loss of Fus and Sfpq function leads to FTLD-like phenotypes (2017)
  • Author(s): Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K, Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, Warita H, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno H, Sobue G.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 18 Issue: 5 Pages: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Correlation of insulin resistance and motor function in spinal and bulbar muscular atrophy. (2017)
  • Author(s): Nakatsuji H, Araki A, Hashizume A, Hijikata Y, Yamada S, Inagaki T, Suzuki K, Banno H, Suga N, Okada Y, Ohyama M, Nakagawa T, Kishida K, Funahashi T, Shimomura I, Okano H, Katsuno M, Sobue G.
  • Journal Title: J Neurol. Volume: in press Issue: 5 Pages: 839-847
  • DOI: 10.1007/s00415-017-8405-3
  • NAID: 120006331845
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Establishment of in vitro FUS-associated familial amyotrophic lateral sclerosis model using human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • Author(s): Naoki Ichiyanagi, Koki Fujimori, Masato Yano, Chikako Ishihara-Fujisaki, Takefumi Sone, Tetsuya Akiyama, Yohei Okada, Wado Akamatsu, Takuya Matsumoto, Mitsuru Ishikawa, Yoshinori Nishimoto, Yasuharu Ishihara, Tetsushi Sakuma, Takashi Yamamoto, Hitomi Tsuiji, Naoki Suzuki, Hitoshi Warita, Masashi Aoki, Hideyuki Okano
  • Journal Title: Stem Cell Reports Volume: 6 Issue: 4 Pages: 496-510
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2016.02.011
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Tumour resistance in induced pluripotent stem cells derived from naked mole-rats (2016)
  • Author(s): Miyawaki S, Kawamura Y, Oiwa Y, Shimizu A, Hachiya T, Bono H, Koya I, Okada Y, Kimura T, Yoshihiro Tsuchiya, Suzuki S, Onishi N, Kuzumaki N, Matsuzaki Y, Narita M, Ikeda E, Okanoya K, Seino K, Saya H, Okano H & Miura K
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7 Issue: 1 Pages: 11471-11471
  • DOI: 10.1038/ncomms11471
  • NAID: 120006535074
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Analysis of induced pluripotent stem cells carrying 22q11.2 deletion (2016)
  • Author(s): Toyoshima M, Akamatsu W, Okada Y, Ohnishi T, Balan S, Hisano Y, Iwayama Y, Toyota T, Matsumoto T, Itasaka N, Sugiyama S, Tanaka M, Yano M, Dean B, Okano H, Yoshikawa T
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 6 Issue: 11 Pages: e934-e934
  • DOI: 10.1038/tp.2016.206
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] iPS細胞を用いた認知症モデル (2016)
  • Author(s): 小野寺一成、岡田洋平
  • Journal Title: 最新医学 Volume: 71 Pages: 563-569
• [Journal Article] Differentiation of multipotent neural stem cells derived from Rett syndrome patients is biased toward the astrocytic lineage (2015)
  • Author(s): Andoh-Noda T, Akamatsu W, Miyake K, Matsumoto T, Yamaguchi R, Sanosaka T, Okada Y, Kobayashi T, Ohyama M, Nakashima K, Kurosawa H, Kubota T, Okano H
  • Journal Title: Mol Brain Volume: ８ Issue: 1 Pages: 31-31
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0121-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway (2015)
  • Author(s): Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H
  • Journal Title: Human Molecular Genetics Volume: 24(17) Issue: 17 Pages: 4879-4900
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv212
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Investigation of the fatty acid transporter-encoding genes SLC27A3 and SLC27A4 in autism. (2015)
  • Author(s): Maekawa M, Iwayama Y, Ohnishi T, Toyoshima M, Shimamoto C, Hisano Y, Toyota T, Balan S, Matsuzaki H, Iwata Y, Takagai S, Yamada K, Ota M, Fukuchi S, Okada Y, Akamatsu W, Tsujii M, Kojima N, Owada Y, Okano H, Mori N, Yoshikawa T
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 16239-16239
  • DOI: 10.1038/srep16239
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Rapid, efficient, and simple motor neuron differentiation from human pluripotent stem cells. (2015)
  • Author(s): Shimojo D, Onodera K, Doi-Torii Y, Ishihara Y, Hattori C, Miwa Y, Tanaka S, Okada R, Ohyama M, Shoji M, Nakanishi A, Doyu M, Okano H, Okada Y
  • Journal Title: Mol Brain Volume: 8 Issue: 1 Pages: 79-93
  • DOI: 10.1186/s13041-015-0172-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Reconstruction of Denervated Muscles Using Motor Neurons Derived from Mouse ES Cells (2017)
  • Author(s): Shinkai H., Niwa S., Kurimoto S., Okada Y., Hirata H.
  • Organizer: 2017 annual meeting - Orthopaedic Research Society
  • Place of Presentation: サンディエゴ、米国
  • Year and Date: 2017-03-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 疾患特異的iPS細胞を用いた神経変性疾患の分子病態の解析 (2017)
  • Author(s): 岡田洋平、小野寺一成、伊藤卓治、下門大祐、道勇学、勝野雅央、祖父江元、岡野栄之
  • Organizer: 新学術領域「脳たんぱく質老化と認知症制御」第5回班員会議
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2017-01-14
• [Presentation] ゲノム編集によるポリグルタミン病の病態解析と治療開発の可能性 (2016)
  • Author(s): 田中智史、伊藤卓治、太田明伸、曽根岳史、今釜史郎、細川好孝、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] ヒトiPS細胞を用いたニューロマスキュラーイメージング (2016)
  • Author(s): 伊藤卓治、田中智史、下門大祐、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-12-02
• [Presentation] 低酸素培養がヒトiPS細胞由来神経系前駆細胞の分化成熟に与える影響 (2016)
  • Author(s): 李家い;、岡田梨奈、小野寺一成、下門大祐、岡野ジェイムズ洋尚、勝野雅央、道勇、祖父江元、岡野栄之、岡田洋平
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経・筋疾患研究 (2016)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第３回 筋ジストロフィー研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2016-10-14
  • Invited
• [Presentation] ヒトiPS細胞を用いたニューロマスキュラーモデルの構築 (2016)
  • Author(s): 田中智史、下門大祐、伊藤卓治、今釜史郎、西田佳弘、道勇学、大野欽司、岡野栄之、石黒直樹、岡田洋平
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-14
• [Presentation] 遺伝性神経筋疾患に対するCRISPR/Cas9によるゲノム編集治療の可能性 (2016)
  • Author(s): 田中智史、伊藤卓治、太田明伸、今釜史郎、西田佳弘、細川好孝、道勇学、大野欽司、石黒直樹、岡田洋平
  • Organizer: 第31回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2016-10-14
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経再生と神経疾患研究 (2016)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第二回 研究交流会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2016-10-01
  • Invited
• [Presentation] ゲノム編集によるポリグルタミン病の病態解析と治療開発の可能性 (2016)
  • Author(s): 田中智史、伊藤卓治、太田明伸、曽根岳史、今釜史郎、細川好孝、道勇学、岡野栄之、岡田洋平
  • Organizer: 第1回ゲノム編集学会
  • Place of Presentation: 広島
  • Year and Date: 2016-09-06
• [Presentation] 疾患特異的iPS細胞を用いた神経変性疾患の分子病態の解析 (2016)
  • Author(s): 岡田洋平、小野寺一成、下門大祐、伊藤卓治、道勇学、勝野雅央、祖父江元、岡野栄之
  • Organizer: 新学術領域「脳たんぱく質老化と認知症制御」第４回班員会議
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2016-06-04
• [Presentation] Pathophysiological analysis of spinal-bulbar muscular atrophy using disease specific iPSCs (2016)
  • Author(s): Onodera K, Shimojo D, Torii Y, Ishihara Y, Doyu M, Okano H, Katsuno M, Sobue G, Okada Y
  • Organizer: 第57回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2016-05-18
• [Presentation] 疾患特異的ヒトiPS細胞を用いた運動ニューロン疾患の病態解析 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第33回日本神経治療学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-11-26
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経再生と神経疾患研究 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第21回糖尿病性神経障害を考える会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-10-24
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第2回愛知医科大学糖神合同セミナー
  • Place of Presentation: 長久手
  • Year and Date: 2015-10-20
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第34回日本認知症学会学術集会
  • Place of Presentation: 青森
  • Year and Date: 2015-10-04
  • Invited
• [Presentation] ES細胞、iPS細胞を用いた神経再生と神経疾患研究 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第12回名古屋脊椎脊髄セミナー2015
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-07-18
  • Invited
• [Presentation] ヒトiPS細胞の迅速で効率的な神経幹細胞分化誘導法の検討 (2015)
  • Author(s): 安田宗義、小野寺一成、鳥居由紀子、大須賀浩二、道勇 学、高安正和、岡田洋平
  • Organizer: 第30回日本脊髄外科学会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2015-06-25
• [Presentation] 多能性幹細胞（ES細胞、iPS細胞）を用いた神経再生と神経疾患研究 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第3回横浜神経疾患レクチャー
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2015-06-11
  • Invited
• [Presentation] ヒト疾患iPS細胞の可能性 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第62回日本実験動物学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-05-28
  • Invited
• [Presentation] iPS細胞を用いた神経疾患研究 (2015)
  • Author(s): 岡田洋平
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-23
  • Invited
• [Presentation] An approach for understanding the pathogenesis of SBMA by disease specific iPSCs. (2015)
  • Author(s): 小野寺一成、下門大祐、鳥居由紀子、石原康晴、勝野雅央、道勇学、岡野栄之、祖父江元、岡田洋平
  • Organizer: 第56回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2015-05-21
• [Book] アクチュアル脳・神経疾患の臨床「神経疾患治療ストラテジー」 (2017)
  • Author(s): 伊藤卓治、岡田洋平
  • Publisher: 中山書店