ミクログリアによるシナプス活動修飾と神経回路の空間的活動制御

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 16H01346
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 和氣 弘明 神戸大学, 医学研究科, 教授 (90455220)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2017)
• Budget Amount: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000); Fiscal Year 2017: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000); Fiscal Year 2016: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
• Keywords: ミクログリア / 神経回路 / 免疫 / ２光子顕微鏡 / シナプス

Outline of Annual Research Achievements

本課題では、感覚刺激、運動学習において生理学的なミクログリア突起の動きによるシナプスへの接触でシナプス活動ひいては神経回路活動にどのように影響し、シナプス機能、可塑性、数を制御するかを検証する。次にこの制御機構の破綻で発達障害、精神・神経疾患を惹起しうるかを考える。これまで、２光子顕微鏡を用いた生体イメージングによってシナプス活動とミクログリアを同時に可視化し、ミクログリアの接触時にシナプス活動が増加することを示し、さらにこのミクログリアによるシナプス活動の修飾はミクログリアをリポ多糖類で活性化させることで消失することを明らかにした。またミクログリアをジフテリア毒素によって遺伝的に時期特異的に除去できるマウス（Iba1-tTa::TetO-DTA）を用いることで、ミクログリアを除去すると神経細胞活動の同期性が減少することから、ミクログリアによるシナプス活動の修飾は神経細胞集団の同期性に寄与していることを示した（論文投稿中）。またミクログリアがシナプス活動を修飾するのであれば、学習過程によってその動態が変化し、シナプス活動の修飾機構が変化する可能性がある。そこでレバー引きによる水報酬学習を用いてその前後でミクログリア突起の動態の比較をしたところ、学習前に比べて、学習後ではミクログリア突起の動態の複雑性が低下し、より定型的になっていることを明らかにした。またこのようなミクログリア突起動態の変化が精神疾患などのモデルでも認められるかどうか検証するために統合失調症モデル（Shn2-KO）で同様に比較したところ統合失調症モデルではミクログリア突起の動態の複雑性が増していることがわかった。そこで、これらを踏まえ、今後ミクログリアのシナプス修飾機構から精神疾患を考察していく。

Research Progress Status

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

29年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Activity-dependent functions of non-electrical glial cells (2018)
  • Author(s): Kato Daisuke、Eto Kei、Nabekura Junichi、Wake Hiroaki
  • Journal Title: The Journal of Biochemistry Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 457-464
  • DOI: 10.1093/jb/mvy023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cortical astrocytes prime the induction of spine plasticity and mirror image pain. (2018)
  • Author(s): Ishikawa T, Eto K, Kim SK, Wake H, Takeda I, Horiuchi H, Moorhouse AJ, Ishibashi H, Nabekura J.
  • Journal Title: Pain Volume: 印刷中 Issue: 8 Pages: 1592-1606
  • DOI: 10.1097/j.pain.0000000000001248
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Reduced Mastication Impairs Memory Function (2017)
  • Author(s): Fukushima-Nakayama Y.、Ono Takehito、Hayashi M.、Inoue M.、Wake H.、Ono Takashi、Nakashima T.
  • Journal Title: Journal of Dental Research Volume: 96 Issue: 9 Pages: 1058-1066
  • DOI: 10.1177/0022034517708771
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex. (2016)
  • Author(s): Miyamoto A， Wake H， Ishikawa AW， Eto K， Shibata K， Murakoshi H， Koizumi S， Moorhouse AJ， Yoshimura Y， Nabekura J
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 7 Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1038/ncomms12540
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Microglial contact prevents excess depolarization and rescues neurons from excitotoxity (2016)
  • Author(s): Kato G, Inada H, Wake H, Akiyoshi R, Miyamoto A, Eto K, Ishikawa T, Moorhouse AJ, Strassman AM, Nabekura J
  • Journal Title: eNeuro Volume: 0004 Issue: 3 Pages: 0004-16
  • DOI: 10.1523/eneuro.0004-16.2016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Visualization of immune system in brain. (2017)
  • Author(s): Wake H
  • Organizer: 第94回日本生理学会大会
  • Place of Presentation: 浜松
  • Year and Date: 2017-03-28
• [Presentation] Systemic - CNS immune interaction to regulate neuronal activity (2017)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: 第４０回日本神経科学大会（千葉）
• [Presentation] Myelination for information processing (2017)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: 第90回日本神経化学会大会（仙台）
• [Presentation] Physiology of microglia -New Insights- (2017)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: ＸＸⅢ World Congres of Neurology（京都）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 髄鞘のスクラップアンドビルドによる脳情報処理の効率化 (2017)
  • Author(s): 和氣弘明
  • Organizer: 次世代脳冬のシンポジウム（東京）
• [Presentation] Spatial and temporal regulation of neuronal circuit activity by glial cells (2017)
  • Author(s): Hiroaki WAKE
  • Organizer: "The UK-Japan Spring Neuroscience Symposium （ロンドン）"
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] "Activity dependent myelin regulation in information processing" (2017)
  • Author(s): Hiroaki wake
  • Organizer: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会（東京）
• [Presentation] The role of microglia in learning during systemic inflammation. (2016)
  • Author(s): 和氣 弘明
  • Organizer: 第39回日本神経科学大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2016-07-20