Epigenetic regulation of cytokiine gene expression underlying inflammatory diseases

• Project Area: Preventive medicine through inflammation cellular sociology
• Project/Area Number: 18H05041
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 森口 尚 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10447253)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥8,060,000 (Direct Cost: ¥6,200,000、Indirect Cost: ¥1,860,000); Fiscal Year 2019: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2018: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: GATA因子 / 炎症性サイトカイン / ヒスタミン / リポポリ多糖 / マスト細胞 / GATA転写因子 / インビボイメージング / 敗血症 / アレルギー / GATA2 / 感染防御 / エピジェネティクス / 慢性炎症性疾患

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、転写因子GATA2が炎症性サイトカイン遺伝子の発現を活性化し、炎症惹起に関わることを明らかにした。GATA因子阻害剤であるミトキサントロンは、IL4、IL13、IL6などのサイトカイン遺伝子発現誘導を抑制することで抗炎症効果を期待できることを示した。さらにリポ多糖の敗血症誘導時には、肺にヒスタミン産生細胞が最も顕著に遊走されることを明らかにした。このときGATA2へテロ欠損マウスではヒスタミン産生細胞の遊走が軽減することがわかった。また、このヒスタミン産生細胞が好中球の一群であることもわかった。今後、GATA2阻害剤を用いて好中球の遊走を抑制することにより、敗血症性肺障害に対する治療法開発につながる可能性があると考えている。盲腸結紮穿孔腹膜炎誘導モデルでの実験から、GATA2は急性期炎症惹起にかかわる一方で、病原細菌に対する防御機構を担う機能を持つと考えられた。この結果はGATA2遺伝子変異による免疫不全症候群の病態解明の基礎となると考えている。GATA2の標的遺伝子候補として、代表的な炎症性サイトカインであるIL6の遺伝子座に焦点をおいて解析をすすめたところ、GATA2の結合部位が複数あることを見出した。このうちの１つのGATA結合配列を、マスト細胞株においてCrispr-Cas9システムにより欠失させたところ、定常状態とリポ多糖刺激時のIL6遺伝子の発現に影響が出ることがわかった。今後、このIL6遺伝子座のGATA結合配列の機能を調べるためにシスエレメントターゲティング遺伝子改変マウスを樹立し、解析を進める。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Michigan(米国)
• [Int'l Joint Research] ミシガン大学医学部(米国)
• [Journal Article] Histamine and histidine decarboxylase: Immunomodulatory functions and regulatory mechanisms (2020)
  • Author(s): Moriguchi Takashi、Takai Jun
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: - Issue: 7 Pages: 443-449
  • DOI: 10.1111/gtc.12774
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 敗血症性肺障害時の肺に集積するヒスタミン産生能を持つ好中球の役割 (2020)
  • Author(s): 森口 尚、高井 淳
  • Journal Title: 生化学 Volume: 92 Pages: 268-271
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 原発性免疫不全症とヒトGATA2遺伝子変異 (2020)
  • Author(s): 高井 淳、森口 尚
  • Journal Title: Bio Clinica Volume: 35 Pages: 69-72
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lipopolysaccharide-induced Expansion of Histidine Decarboxylase-Expressing Ly6G + Myeloid Cells Identified by Exploiting Histidine Decarboxylase BAC-GFP Transgenic Mice (2019)
  • Author(s): Takai J, Ohtsu H, Sato A, Uemura S, Fujimura T, Yamamoto M, Moriguchi T.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 9(1) Issue: 1 Pages: 15603-15603
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51716-6
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spiral ganglion cell degeneration‐induced deafness as a consequence of reduced GATA factor activity (2019)
  • Author(s): Hoshino Tomofumi、Terunuma Tsumoru、Takai Jun、Uemura Satoshi、Nakamura Yasuhiro、Hamada Michito、Takahashi Satoru、Yamamoto Masayuki、Engel James Douglas、Moriguchi Takashi
  • Journal Title: Genes to Cells Volume: 24 Issue: 8 Pages: 534-545
  • DOI: 10.1111/gtc.12705
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 転写因子GATA2と免疫不全症 (2019)
  • Author(s): 高井 淳、森口 尚
  • Journal Title: Precision Medicine Volume: 2 Pages: 38-41
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spiral ganglion cell degeneration-induced deafness as a consequence of reduced GATA factor activity (2019)
  • Author(s): Tomofumi Hoshino, Tsumoru Terunuma, Jun Takai, Satoshi Uemura, Yasuhiro Nakamura, Michito Hamada, Satoru Takahashi, Masayuki Yamamoto, James Douglas Engel, TakashiMoriguchi
  • Journal Title: Genes to cells Volume: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A Gata3 3′ Distal Otic Vesicle Enhancer Directs Inner Ear-Specific Gata3 Expression (2018)
  • Author(s): Moriguchi Takashi、Hoshino Tomofumi、Rao Arvind、Yu Lei、Takai Jun、Uemura Satoshi、Ise Kazue、Nakamura Yasuhiro、Lim Kim-Chew、Shimizu Ritsuko、Yamamoto Masayuki、Engel James Douglas
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 38 Issue: 21 Pages: 21-21
  • DOI: 10.1128/mcb.00302-18
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Patients with Asthma Prescribed Once-Daily Fluticasone Furoate/Vilanterol or Twice-Daily Fluticasone Propionate/Salmeterol as Maintenance Treatment: Analysis from a Claims Database (2018)
  • Author(s): Atsuta Ryo、Takai Jun、Mukai Isao、Kobayashi Akihiro、Ishii Takeo、Svedsater Henrik
  • Journal Title: Pulmonary Therapy Volume: 4 Issue: 2 Pages: 135-147
  • DOI: 10.1007/s41030-018-0084-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] GATA2によるサイトカイン産生亢進を介した炎症促進メカニズム (2019)
  • Author(s): 森口尚
  • Organizer: 新学術領域 予防を科学する炎症細胞社会学 班会議.(招待講演)
  • Invited
• [Presentation] ヒスタミン合成酵素レポーターマウスの樹立とリポ多糖刺激に応答して増加するヒスタミン合成酵素陽性好中球の同定. (2019)
  • Author(s): 高井淳、島田昴志、大津浩、山本雅之、上村聡志、森口尚
  • Organizer: 日本生化学会東北支部第85回例会
• [Presentation] GATA2へテロ欠損マウスの炎症モニターリング (2019)
  • Author(s): 島田昂志、高井淳、上村聡志、山本雅之、森口尚
  • Organizer: 日本生化学会東北支部第85回例会
• [Presentation] 副腎髄質交感神経系でのGATA2機能解析 (2019)
  • Author(s): 浅香智美，河合佳子，森口尚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] GATA2 provokes inflammation and infectous immunity via direct regulation of inflammatory cytokine genes (2019)
  • Author(s): 高井淳、島田昴志、大津浩、山本雅之、上村聡志、森口尚
  • Organizer: 第92回日本生化学会大会
• [Presentation] リンパ節切除後の再疎通現象におけるGata2遺伝子の及ぼす影響について (2019)
  • Author(s): 鈴木 紅音、浅香 智美、林 もゆる、高井 淳、上村 聡志、森口 尚、河合 佳子
  • Organizer: 第51回 東北生理談話会
• [Presentation] 転写因子GATA3 の内耳特異的エンハンサー (2018)
  • Author(s): 森口尚
  • Organizer: 第８４回日本生化学会東北支部会.
• [Presentation] 腎集合管細胞での転写因子GATA2機能阻害による急性腎障害抑制効果 (2018)
  • Author(s): 森口尚
  • Organizer: 第９１回日本生化学会年会
• [Presentation] A Gata3 3' distal otic vesicle enhancer directs inner ear-specific Gata3 expression (2018)
  • Author(s): 森口尚
  • Organizer: 第４１回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] 副腎髄質交感神経系でのZnフィンガー型転写因子GATA2の生理機能 (2018)
  • Author(s): 浅香智美，河合佳子，森口尚
  • Organizer: 第４１回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] ヒスタミン産生細胞レポーターマウスを用いたアレルギー・炎症反応のイメージング (2018)
  • Author(s): 高井淳、森口尚、大津浩、山本雅之
  • Organizer: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] ヒスチジン脱炭酸酵素レポーターマウスを用いたアレルギー・炎症反応のイメージングの試み (2018)
  • Author(s): 高井淳、島田昂志、森口尚、大津浩、山本雅之
  • Organizer: 第91回日本生化学会大会
• [Presentation] ヒスチジン脱炭酸酵素レポーターマウスを用いたアレルギー・炎症反応のイメージングの試み (2018)
  • Author(s): 高井淳、島田昂志、森口尚、大津浩、山本雅之
  • Organizer: In vivoイメージングフォーラム2018
• [Presentation] ヒスチジン脱炭酸酵素レポーターマウスを用いたヒスタミン産生細胞のイメージングの試み (2018)
  • Author(s): 高井淳、島田昂志、森口尚、大津浩、山本雅之 ３．学会等名
  • Organizer: 第41回日本分子生物学会年会
• [Remarks] 東北医科薬科大学医学部医化学教室
  • URL: https://www.dmbc-tmpu.com/
• [Remarks] 東北医科薬科大学医化学教室研究紹介
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/medicine/lab/dmbc/
• [Remarks] 遺伝性感音難聴が発生する仕組みを発見-感音難聴原因遺伝子の内耳特異的発現制御メカニズムの解明
  • URL: http://www.tohoku-mpu.ac.jp/university/news-university/12257/