2019 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenetic regulation of cytokiine gene expression underlying inflammatory diseases
Publicly Offered Research
| Project Area | Preventive medicine through inflammation cellular sociology |
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18H05041
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
森口 尚 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10447253)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | GATA因子 / 炎症性サイトカイン / ヒスタミン / リポポリ多糖 / マスト細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、転写因子GATA2が炎症性サイトカイン遺伝子の発現を活性化し、炎症惹起に関わることを明らかにした。GATA因子阻害剤であるミトキサントロンは、IL4、IL13、IL6などのサイトカイン遺伝子発現誘導を抑制することで抗炎症効果を期待できることを示した。さらにリポ多糖の敗血症誘導時には、肺にヒスタミン産生細胞が最も顕著に遊走されることを明らかにした。このときGATA2へテロ欠損マウスではヒスタミン産生細胞の遊走が軽減することがわかった。また、このヒスタミン産生細胞が好中球の一群であることもわかった。今後、GATA2阻害剤を用いて好中球の遊走を抑制することにより、敗血症性肺障害に対する治療法開発につながる可能性があると考えている。盲腸結紮穿孔腹膜炎誘導モデルでの実験から、GATA2は急性期炎症惹起にかかわる一方で、病原細菌に対する防御機構を担う機能を持つと考えられた。この結果はGATA2遺伝子変異による免疫不全症候群の病態解明の基礎となると考えている。GATA2の標的遺伝子候補として、代表的な炎症性サイトカインであるIL6の遺伝子座に焦点をおいて解析をすすめたところ、GATA2の結合部位が複数あることを見出した。このうちの１つのGATA結合配列を、マスト細胞株においてCrispr-Cas9システムにより欠失させたところ、定常状態とリポ多糖刺激時のIL6遺伝子の発現に影響が出ることがわかった。今後、このIL6遺伝子座のGATA結合配列の機能を調べるためにシスエレメントターゲティング遺伝子改変マウスを樹立し、解析を進める。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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