腸管におけるＤＮＡメチル化を介した自然炎症制御機構の解明

• Project Area: Homeostatic inflammation: Molecular basis and dysregulation
• Project/Area Number: 24117723
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: The University of Tokyo (2013); The Institute of Physical and Chemical Research (2012)
• Principal Investigator: 長谷 耕二 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (20359714)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2014-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2013)
• Budget Amount: ¥10,400,000 (Direct Cost: ¥8,000,000、Indirect Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2012: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
• Keywords: 粘膜免疫学 / エピジェネティクス / 制御性Ｔ細胞 / 免疫学

Research Abstract

ヒト腸管には100兆個もの腸内共生細菌が常在しており、恒常的な自然炎症誘導の場となっている。しかしながら、健常な腸管では、共生菌に対する免疫応答と抑制のバランスが適切に保たれ、可逆的な反応である「生理的炎症」が誘導されるに留められている。この免疫バランスの破綻はクローン病など不可逆性な「病理的炎症」の引き金となる。無菌マウスに腸内共生菌を定着させると炎症抑制に寄与する制御性T細胞（Treg）が増加することから、共生細菌と宿主の相互作用が腸管免疫バランスの鍵を握ると考えられるが、その分子基盤については不明な点が多い。
我々は、腸内細菌定着が大腸におけるTregの分化と増殖を促すことを見出した。大腸局所におけるTreg細胞の遺伝子発現変化をマイクロアレイ法により解析したところ、IL-2応答性遺伝子の一つであるDNAメチル化アダプター分子（DNAP）であるUhrf1/Np95の発現が上昇することが明らかとなった。Uhrf1は、活発な増殖期にあるTreg細胞において特に発現が亢進していた。Tregの増殖におけるUhrf1の役割を調べるために、T細胞特異的Uhrf1欠損（Uhrf1 cKO）マウスを作出した。離乳直後のUhrf1 cKOマウスの大腸ではTregの数が顕著に減少していた。Uhrf1 cKOマウスの大腸に存在するTreg細胞はIL-10やCTLA4などの機能分子の発現が低下しており、Tregの機能的な成熟にはUhrf1依存的な細胞増殖が必須であることが明らかとなった。さらに、Uhrf1 cKOマウスでは、大腸におけるTregの数と機能の減弱により、IFN-γを産生する1型ヘルパーT細胞（TH1）およびIL-17Aを産生する17型ヘルパーT(TH17)細胞が異常に活性化し、慢性炎症が惹起されることが判明した。以上の結果から、Uhrf1は大腸Tregの増殖と機能成熟をサポートすることで、腸管のTH1やTH17細胞が腸内細菌に過剰に応答するのを防ぎ、大腸における免疫恒常性の維持に重要な役割を果たす分子であることを明らかとした。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The epigenetic regulator Uhrf1 facilitates proliferation and maturation of colonic regulatory T cells (2014)
  • Author(s): Yuuki Obata*, Yukihiro Furusawa*, Takaho A. Endo, Jafar Sharif, Daisuke Takahashi, Koji Atarashi, Manabu Nakayama, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Masumi Takahashi, Tomokatsu Ikawa, Takeshi Otsubo, Yuki I. Kawamura, Taeko Dohi, Shoji Tajima, Osamu Ohara, Kenya Honda, Shohei Hori, Hiroshi Ohno, Haruhiko Koseki and Koji Hase. 【* : 筆頭筆者】
  • Journal Title: Nature Immunology Volume: 15 Issue: 6 Pages: 571-579
  • DOI: 10.1038/ni.2886
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells (2013)
  • Author(s): Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata, Shinji Fukuda, Takaho A. Endo, Gaku Nakato, Daisuke Takahashi, Yumiko Nakanishi, Chikako Uetake, Keiko Kato, Tamotsu Kato, Masumi Takahashi, Noriko N. Fukuda, Shinnosuke Murakami, Eiji Miyauchi, Shingo Hino, Koji Atarashi, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Trevor Lockett, Julie M. Clarke, David L. Topping, Masaru Tomita, Shohei Hori, Osamu Ohara, Tatsuya Morita, Haruhiko Koseki, J un Kikuchi, Kenya Honda, Koji Hase and Hiroshi Ohno
  • Journal Title: Nature Volume: 506 Issue: 7480 Pages: 446-450
  • DOI: 10.1038/nature12721
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota (2013)
  • Author(s): Koji Atarashi, Takeshi Tanoue, et al.
  • Journal Title: Nature Volume: 500 Issue: 7461 Pages: 232-236
  • DOI: 10.1038/nature12331
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] AP-1B-Mediated Protein Sorting Regulates Polarity and Proliferation of Intestinal Epithelial Cells in Mice (2013)
  • Author(s): Koji Hase, Fubito Nakatsu, Masumi Ohmae, Kahushi Sugihara, Noriko Shioda, Daisuke Takahashi, Yuuki Obata, Yukihiro Furusawa, Yumiko Fujimura, Taisuke Yamashita, Shinji Fukuda, Hiroshi Okamoto, Masahide Asano, Shigenobu Yonemura and Hiroshi Ohno.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 145 Issue: 3 Pages: 625-635
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.05.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitin-specific protease 2-69 in macrophages potentially modulates metainflammation. (2013)
  • Author(s): Kitamura et al.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 27 Issue: 12 Pages: 4940-4953
  • DOI: 10.1096/fj.13-233528
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microbiota-derived lactate accelerates colon epithelial cell turnover in starvation-refed mice (2013)
  • Author(s): Okada T
  • Journal Title: Nat. Commun Volume: 4巻 Issue: 1 Pages: 1654-1654
  • DOI: 10.1038/ncomms2668
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Brucella abortus exploits a cellular prion protein on intestinal M cells as an invasive receptor. (2012)
  • Author(s): Nakato G, Hase K, Suzuki M, Kimura M, Ato M, Hanazato M, Tobiume M, Horiuchi M, Atarashi R, Nishida N, Watarai M, Imaoka K, Ohno H
  • Journal Title: Journal of Immunology Volume: 189(4) Issue: 4 Pages: 1540-4
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103332
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Ets transcription factor Spi-B is essential for the differentiation of intestinal microfold cells (2012)
  • Author(s): Kanaya, T., Hase, K., Takahashi, D., Fukuda, S., Hoshino, K., Sasaki, I., Hemmi, H., Knoop, K. A., Kumar, N., Sato, M., Katsuno, T., Yokosuka, O., Toyooka, K., Nakai, K., Sakamoto, A., Kitahara, Y., Jinnohara, T., McSorley, S. J., Kaisho, T., Williams, I. R., and Ohno, H.
  • Journal Title: Nat Immunol Volume: 13 Issue: 8 Pages: 729-736
  • DOI: 10.1038/ni.2352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Critical role of the IgM Fc receptor in IgM homeostasis, B cell survival and humoral immune responses (2012)
  • Author(s): Ouchida, R., Mori, H., Hase, K., Takatsu, H., Kurosaki, T., Tokuhisa, T., Ohno, H., Wang. J. -Y.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 109 Issue: 40 Pages: 2699-2706
  • DOI: 10.1073/pnas.1210706109
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Epigenetic machineries facilitate mutualistic immune adaptation to microbial colonization in the gut. (2014)
  • Author(s): Koji Hase
  • Organizer: 109th Titisee Conference
  • Place of Presentation: Titisee, Germany
  • Invited
• [Presentation] 腸内代謝産物によるエピジェネティクス制御を介したTreg分化誘導 (2014)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 第87回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] 腸内細菌由来の代謝産物による免疫バリア修飾作用 (2014)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 日本薬学会第134年会
  • Place of Presentation: 熊本
  • Invited
• [Presentation] A commensal microbe-derived short-chain fatty acid epigenetically induces colonic regulatory T cells. (2013)
  • Author(s): Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata and Koji Hase
  • Organizer: The 12th Awaji International Forum on Infection & Immunity.
  • Place of Presentation: Awaji, Japan
  • Invited
• [Presentation] 腸内発酵産物による粘膜免疫修飾作用 (2013)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 第67回日本栄養・食糧学会大会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Invited
• [Presentation] Commensal microbiota shapes the gut immune system through epigenetic modifications. (2013)
  • Author(s): Koji Hase
  • Organizer: The 8th RCAI-JSI International Symposium on Immunology 2013.
  • Place of Presentation: Yokohama, Japan
  • Invited
• [Presentation] 腸内発酵産物による粘膜免疫系のエピジェネティクス制御 (2013)
  • Author(s): 長谷耕二
  • Organizer: 日本食品免疫学会第9回学術大会
  • Place of Presentation: 東京
  • Invited
• [Presentation] Epithelial Notch signaling secures lymphoid organogenesis and immune homeostasis in the gut. (2012)
  • Author(s): Hase K.
  • Organizer: 2012 Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology.
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2012-12-05
  • Invited