ストレスセンサーKeap1のユビキチンライゲース活性制御機構の解明
Publicly Offered Research
| Project Area | New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation |
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| Project/Area Number |
25112502
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Review Section |
Biological Sciences
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
鈴木 隆史 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70508308)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2015-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2014)
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| Budget Amount *help |
¥11,440,000 (Direct Cost: ¥8,800,000、Indirect Cost: ¥2,640,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
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| Keywords | Keap1 / ストレスセンサー / Nrf2 / ユビキチン化制御 / ストレス応答 / センサー / ユビキチンライゲース |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレスセンサーKeap1は転写因子Nrf2のユビキチン化反応を制御し酸化ストレス防御機構の中心的役割を担う鍵因子である。申請者らの研究成果からKeap1-Nrf2システムは多様なストレス刺激に応答してユビキチン化反応を制御すること、またその制御機構として「閂と蝶番モデル」を提唱した。しかし、その実証は未だ不十分である。本研究はこの成果を発展させ、ストレスセンサーKeap1によるユビキチンリガーゼ活性制御機構の解明によりNrf2活性化メカニズムを明らかにすることを目的とする。まず、閂と蝶番モデルを実証するために、ダブル蝶番Nrf2分子を創出し機能的実証を試みた。ダブル蝶番Nrf2分子の安定発現株の作成に成功したが、これまでの解析では野生型Nrf2とのストレス応答の違いは見出されていない。ダブル蝶番Nrf2分子のノックインマウスの作製にも成功したので、個体レベルの解析から「閂と蝶番モデル」の検証を今後行いたい。また、センサーシステイン残基の使い分けを実証するために各種システイン残基変異体を作製し検証を行った。その結果、C288がプロスタグランジンに対するセンサーとして機能的に働くことを示すことに成功した。さらに、ストレス感知不全Keap1分子を創出するために、Keap1分子のシステイン残基について様々な組み合わせ変異を導入することを試みた結果、Nrf2抑制能を保持したままKeap1分子上の約半数のシステイン残基を欠失した変異分子を創出することに成功した。今後、このKeap1変異分子の解析を行い、システイン残基に依存しない新たなタイプのNrf2誘導剤の探索を行う。以上の解析結果は、Keap1分子のユビキチン化反応制御機構の理解につながると期待される。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Keap1 inhibition attenuates glomerulosclerosis.2014
Author(s)
Miyazaki Y, Shimizu A, Pastan I, Taguchi K, Naganuma E, Suzuki T, Hosoya T, Yokoo T, Saito A, Miyata T, Yamamoto M, Matsusaka T.
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Journal Title
Nephrol Dial Transplant
Volume: 29
Issue: 4
Pages: 783-791
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Regulatory nexus of synthesis and degradation deciphers cellular Nrf2 expression levels.2013
Author(s)
Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Kunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H and Yamamoto M.
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Journal Title
Mol Cell Biol
Volume: 33
Issue: 12
Pages: 2402-2412
DOI
Related Report
Peer Reviewed
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[Presentation] Multiple Sensor Mechanism of the Keap1-Nrf2 System.2014
Author(s)
Takafumi Suzuki, Kai Takaya, Ryota Saito, Keiichiro Hiramoto, Tatsuro Iso and Masayuki Yamamoto.
Organizer
Symposium for young ubiquitin researchers in Japan “New Era in the Ubiquitin Research”
Place of Presentation
国際高等研究所（京都）
Year and Date
2014-11-11 – 2014-11-12
Related Report
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[Presentation] Regulatory Nexus of Synthesis and Degradation Deciphers Cellular Nrf2 Expression Levels.2014
Author(s)
Suzuki T, Shibata T, Takaya K, Shiraishi K, Kohno T, Hunitoh H, Tsuta K, Furuta K, Goto K, Hosoda F, Sakamoto H, Motohashi H, Yamamoto M.
Organizer
The Environmental Response IV
Place of Presentation
Sendai
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