Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
抑制型転写因子であるHes1は、分化を促進する転写因子等の発現や活性を抑制し、幹細胞・癌細胞などの様々な未分化細胞の維持に必須である。Hes1の発現パターンは特徴的で、自身の発現を抑制するネガティブフィードバックループによって、細胞内でその発現量が周期的に増減（オシレーション）する。近年、Hes1は、その振動ダイナミクスを使い分けて幹細胞の分化を制御していることが分かってきた。しかし、その振動を制御する細胞内の分子機構はほとんど明らかになっていなかった。我々は、Hes1タンパク質の安定性を調節し、幹細胞分化を制御する分子機構を明らかにすることを目的に、Hes1タンパク質と相互作用する因子の網羅的同定を行ってきた。その結果、同定されたユビキチン修飾系関連因子の中から、Hes1タンパク質を安定化する新規脱ユビキチン化酵素（DUB）として、Usp27xを、また、そのホモログであるUsp22, Usp51を同定した。これらの酵素によるHes1タンパク質の制御機構をin vitro, in vivoで調べた結果、これらの新規DUBは、その活性部位に依存してHes1タンパク質と相互作用し、Hes1タンパク質を脱ユビキチン化して安定化すること、Usp22のノックダウンにより、Hes1タンパク質が不安定化し、Hes1オシレーションが遅れ、胎児脳組織内での神経幹細胞の分化が昂進することを明らかにした。一方、Usp27xの過剰発現では、神経幹細胞の分化が抑制された。これらの研究成果は、これらのDUBが、脱ユビキチン化を介してHes1タンパク質のダイナミクスを調節し、神経幹細胞の分化を制御していることを明らかにした。この研究成果は、Hes1の翻訳後修飾がHes1オシレーションとその機能を調節することを初めて示したものである。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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FEBS Journal
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120005670897
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