Publicly Offered Research
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
ナイミーヘン症候群の蛋白NBS1はそのC末側の約100aaの狭い領域にDNA修復を協調的に行うための、RAD18,RNF20,ATM,MRE1の４種類の蛋白との結合ドメインが存在し、それにより損傷乗り越えDNA合成、クロマチン・リモデリング、チェックポイント、相同組み換え修復を制御する。本研究では、これら拮抗する制御系がNBS1を介したユビキチン化が「選択的に基質タンパク質を識別」する機構を解析する。RNF20をノックダウンするとRAD18によるPCNAユビキチン化能も低下した。このことはRNF20によるユビキチン化シグナルとRAF18によるユビキチンシグナル経路が重複している可能性を示唆する。そこで、RNF20のシグナル経路をさらに解析した結果、RNF20はヒストンシャペロンFACTと結合して、DNA二重鎖切断部位に集結することが判明した。これに対してRAD18の集結には少なくとも二種類の蛋白が必要であることがマススペクトルを用いた実験による明らかとなった。また、この二種類の蛋白はDNA二重鎖切断には反応せずに、専ら紫外線損傷だけに反応したことから、RNF20とRAD18のユビキチンシグナル経路は全く独立したものである。両ユビキチンシグナルが交差する原因は、RNF20によるクロマチンリモデリングが紫外線損傷応答にも必要と思われる。一方、RAD18結合ドメイン欠損のNBS1ノックインマウスを作製してその性質を解析した結果、ナイミーヘン症候群の特徴である小頭症は観察されなかった。また、免疫グロブリンのサブセットにはわずかに異常が見られたものの、顕著な違いではなかった。このことから、ナイミーヘン症候群の患者に見られる臨床症状の多くは相同組換えなど他のNBS1機能の喪失に由来すると思われる。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
All 2015 2014 2013 Other
All Journal Article (10 results) (of which Peer Reviewed: 10 results, Open Access: 7 results, Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 7 results) Book (1 results) Remarks (1 results)
Mutation Research - Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis
Volume: 未定
120005670865
PLOS ONE
120005615636
Mol Carcinog
Volume: in press Issue: 12 Pages: 1758-71
10.1002/mc.22248
J Cell Sci
Volume: 127 Pages: 763-772
10.1242/jcs.135855
Oncogenesis
Volume: 3 Issue: 12 Pages: e132-e132
10.1038/oncsis.2014.48
Cell Cycle
Volume: 13 Issue: 3 Pages: 471-481
10.4161/cc.27274
J. Radiat. Res
Volume: 55 Issue: 4 Pages: 690-698
10.1093/jrr/rru011
Am J Med Genet A
Volume: 164A Issue: 7 Pages: 1830-1834
10.1002/ajmg.a.36546
120005456013
Sci Rep.
Volume: 3 Issue: 1 Pages: 2022-2022
10.1038/srep02022
International Journal of Radiation Oncology,Biology,Physics
Volume: 86 Issue: 2 Pages: 358-365
10.1016/j.ijrobp.2013.01.010
120005245135
http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp
