ユビキチン化による鉄代謝制御システムの解明

• Project Area: New aspect of the ubiquitin system : its enormous roles in protein regulation
• Project/Area Number: 25112517
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 西山 正章 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50423562)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥22,360,000 (Direct Cost: ¥17,200,000、Indirect Cost: ¥5,160,000); Fiscal Year 2014: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000); Fiscal Year 2013: ¥11,180,000 (Direct Cost: ¥8,600,000、Indirect Cost: ¥2,580,000)
• Keywords: 鉄代謝 / ユビキチン

Outline of Annual Research Achievements

本研究はユビキチン化による鉄代謝制御メカニズムの全貌を解明すると共に、発がんや神経変性疾患などの鉄代謝関連疾患にこのシステムがどのように関与しているのかを明らかにすることを目的とした。肝臓においてFBXL5を欠損させると、鉄過剰に起因する活性酸素の産生により発がんが強力に促進されるが、その形質はIRP2の二重欠損で回復することから、鉄代謝異常が肝がん発症に重要であることが遺伝学的に証明された。また神経特異的にFBXL5を欠損させたマウスでは神経前駆細胞の増加を生じるが、鉄の蓄積による活性酸素を介したシグナル伝達系の撹乱によって、mTORシグナルが異常に活性化することがその主要な原因であることを突き止めた。さらに造血幹細胞特異的FBXL5ノックアウトマウスは、5-FU投与による骨髄障害時の血球系細胞の回復が遅延し死亡率が高まることから、細胞内鉄代謝制御の破綻した造血系は機能的に脆弱であることが示された。FBXL5を欠損した造血幹細胞の骨髄再構築能が障害されている原因として、ストレス環境下における造血幹細胞の活性化が障害されていることが考えられた。更に、これらの異常に対してユビキチン化による鉄代謝制御システムがどのような分子メカニズムで関与しているのかを明らかにするため、FBXL5を分解する未知のユビキチンリガーゼの探索を行った。高感度質量分析計を用いた解析から、低鉄濃度条件下でFBXL5により強く結合する16個のユビキチンリガーゼおよび74個のユビキチン関連タンパク質の同定に成功しており、現在これらの評価実験を進めている。これらの結果から、FBXL5-IRP2系による鉄代謝制御は発がん、神経発生、造血幹細胞の機能維持において重要な働きを担っていることが明らかになったのと同時に、細胞内鉄代謝制御システムのより深い分子メカニズムの理解と悪性腫瘍や神経変性疾患、血液疾患などへの治療応用が期待される。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] FBXL12 regulates T-cell differentiation in a cell-autonomous manner. (2016)
  • Author(s): Nita, A., Nishiyama, M., Muto, Y., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: - Issue: 5 Pages: 517-524
  • DOI: 10.1111/gtc.12360
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] FBXL12-mediated degradation of ALDH3 is essential for trophoblast differentiation during placental development. (2015)
  • Author(s): Nishiyama, M., Nita, A., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Stem Cells Volume: 33 Issue: 11 Pages: 3327-3340
  • DOI: 10.1002/stem.2088
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] MDM2 mediates nonproteolytic polyubiquitylation of the DEAD-Box RNA helicase DDX24 (2014)
  • Author(s): Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: Molecular and Cellular Biology Volume: 34 Issue: 17 Pages: 3321-3340
  • DOI: 10.1128/mcb.00320-14
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] HERC2 targets the iron regulator FBXL5 for degradation and modulates iron metabolism. (2014)
  • Author(s): Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289 Issue: 23 Pages: 16430-41
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.541490
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 発生期におけるクロマチンリモデリング異常は自閉症の原因となる (2016)
  • Author(s): 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 大川 恭行, 川村 敦生, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 内匠 透, 宮川 剛, 中山 敬一
  • Organizer: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）若手育成合宿
  • Place of Presentation: 埼玉
  • Year and Date: 2016-03-03
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2016)
  • Author(s): 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）若手育成合宿
  • Place of Presentation: 埼玉
  • Year and Date: 2016-03-03
• [Presentation] クロマチンリモデリングによる幹細胞老化と癌の制御機構解明 (2016)
  • Author(s): 仁田 暁大, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 新学術領域研究（幹細胞老化と疾患）若手の会
  • Place of Presentation: 熱海
  • Year and Date: 2016-01-29
• [Presentation] ユビキチンリガーゼFBXL12によるALDH3分解促進と胸腺細胞分化制御に果たす役割の解析 (2015)
  • Author(s): 仁田 暁大, 西山 正章, 中山 敬一
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-03
• [Presentation] FBXL12によるALDH3の分解はトロホブラストの分化に必須である (2015)
  • Author(s): 西山 正章, 仁田 暁大, 弓本 佳苗, 中山 敬一
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] 肝臓におけるユビキチンリガーゼFBXL5欠損は鉄代謝異常と肝がんを生じる (2015)
  • Author(s): 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2015)
  • Author(s): 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01
• [Presentation] クロマチンリモデリング因子CHD8はオリゴデンドロサイトの分化に必須である (2015)
  • Author(s): 川村 敦生, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 新学術領域研究（マイクロエンドフェノタイプによる精神病態学の創出）第1回領域会議
  • Place of Presentation: 山梨
  • Year and Date: 2015-08-30
• [Presentation] FBXL5-IRP2軸による鉄代謝調節は神経幹細胞の恒常性維持に必須である (2014)
  • Author(s): 山内 隆好, 西山 正章, 諸石 寿朗, 武藤 義治, 中山 敬一
  • Organizer: 新学術領域研究（ユビキチンネオバイオロジー）平成26年度第1回領域会議
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2014-12-04
• [Presentation] 造血幹細胞におけるユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御の重要性 (2014)
  • Author(s): 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • Organizer: 新学術領域研究（ユビキチンネオバイオロジー）平成26年度第1回領域会議
  • Place of Presentation: 愛知
  • Year and Date: 2014-12-04
• [Presentation] 造血幹細胞の機能維持におけるユビキチンリガーゼFBXL5による鉄代謝制御の重要性 (2014)
  • Author(s): 武藤 義治, 西山 正章, 諸石 寿朗, 中山 敬一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-28
• [Presentation] CHD8はPparγとC/ebpαの転写活性化を介して脂肪分化を誘導する (2014)
  • Author(s): 喜多 泰之, 西山 正章, 片山 雄太, 中山 敬一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-26
• [Presentation] FBXL12によるALDH3の分解は幹細胞状態からの脱出プログラムに必須である (2014)
  • Author(s): 西山 正章, 仁田 暁大, 弓本 佳苗, 中山 敬一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] CHD8Lアイソフォームの発生と分化における機能の解析 (2014)
  • Author(s): 片山 雄太, 西山 正章, 大川 恭行, 佐藤 哲也, 須山 幹太, 中山 敬一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] FBXL5-IRP2軸による鉄代謝調節は神経幹細胞の恒常性維持に必須である (2014)
  • Author(s): 山内 隆好, 西山 正章, 諸石 寿朗, 武藤 義治, 中山 敬一
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25
• [Presentation] Regulation of iron metabolism by the FBXL5-IRP2 axis is essential for neural stem cell homeostasis (2014)
  • Author(s): Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Muto, Y., Nakayama, K. I.
  • Organizer: Annual Meeting of Grants-in-Aid for Scientific Research, “Ubiquitin neobiology”, Symposium for young ubiquitin researcher, International Institute for Advanced Studies
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-11-12
• [Presentation] Proteolytic control of iron metabolism by the ubiquitin ligase FBXL5 and its suppressive role in carcinogenesis in the liver (2014)
  • Author(s): Muto, Y., Nishiyama, M., Moroishi, T., Yamauchi, T., Nakayama, K. I.
  • Organizer: Annual Meeting of Grants-in-Aid for Scientific Research, “Ubiquitin neobiology”, Symposium for young ubiquitin researcher, International Institute for Advanced Studies
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-11-12
• [Presentation] FBXL12-mediated degradation of ALDH3 is essential for the exit program from the stem cell state (2014)
  • Author(s): Nishiyama, M., Nita, A., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
  • Organizer: The 24th Hot Spring Harbor International Symposium
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08
• [Presentation] Role of the ubiquitin ligase FBXL5 controlling iron metabolism in hematopoietic stem cells (2014)
  • Author(s): Muto, Y., Nishiyama, M., Moroishi, T., Nakayama, K. I.
  • Organizer: The 24th Hot Spring Harbor International Symposium
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08
• [Book] 分子精神医学 (2016)
  • Author(s): 川村 敦生, 西山 正章, 中山 敬一
  • Total Pages: 3
  • Publisher: 先端医学社
• [Remarks] 九州大学 生体防御医学研究所 分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [Remarks] 九州大学 生体防御医学研究所 分子医科学分野