自然免疫シグナル分子による摂食反応・肥満制御機構の解明

• Project Area: Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation
• Project/Area Number: 25126707
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Biological Sciences
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 長井 良憲 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 客員准教授 (30431761)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000); Fiscal Year 2014: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2013: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000)
• Keywords: 自然免疫 / TLR / 摂食調節 / レプチン

Outline of Annual Research Achievements

1) レプチン応答性とTRIFシグナルとの関連について：（a）野生型マウスにTLR3リガンドであるpoly(I:C)を脳室内投与し，レプチン抵抗性が誘導されることを確認した。レプチン抵抗性の誘導がTRIF依存性かどうかについて、今後TRIF欠損マウスを用いて明らかにする。（b）TLR3欠損マウスに高脂肪食を摂餌させ、TRIF欠損マウスと同様の表現型を示すかどうか検討した。TLR3欠損マウスはTRIF欠損マウスとほぼ同等なやせ及び脂肪蓄積の減少を認めたが、摂餌量は野生型マウスと比べて変化を認めず、正常であった。
2) 視床下部の炎症病態とTRIFシグナルとの関連について：（a）野生型マウス及びTRIF欠損マウスに高脂肪食を摂餌させ、視床下部炎症におけるTRIFシグナルの関与について検討した。野生型マウスに比べてTRIF欠損マウスでは、高脂肪食による視床下部の炎症マーカー（TNF-α、MCP-1）の発現上昇が低下していた。またマクロファージマーカー（F4/80）の発現上昇も低下していた。（b）野生型マウスにpoly(I:C)を脳室内投与し、視床下部において炎症マーカー（TNF-α、MCP-1）の発現が上昇することを見出した。Poly(I:C)による視床下部炎症の誘導がTRIF依存性かどうかについて、今後TRIF欠損マウスを用いて明らかにする。

Research Progress Status

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

26年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Differential requirements of MyD88 And TRIF pathways in TLR4-mediated immune responses in murine B cells. (2015)
  • Author(s): Yanagibashi T., Nagai Y., Watanabe Y., Ikutani M., Hirai Y., Takatsu K.
  • Journal Title: Immunology Letters Volume: 163 Issue: 1 Pages: 22-31
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2014.11.012
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Increased production of intestinal immunoglobulins in Syntenin-1-deficient mice. (2015)
  • Author(s): Tamura K., Ikutani M., Yoshida T., Tanaka-Hayashi A., Yanagibashi T., Inoue R., Nagai Y., Adachi Y., Miyawaki T., Takatsu K., Mori H.
  • Journal Title: Immunobiology Volume: 220 Issue: 5 Pages: 597-604
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2014.12.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inflammation-induced endothelial cell-derived extracellukar vesicles modulate the cellular status of pericytes. (2015)
  • Author(s): Yamamoto S., Niida S., Azuma E., Yanagibashi T., Muramatsu M., Huang TT., Sagara H., Higaki S., Ikutani M., Nagai Y., Takatsu K., Miyazaki K., Hamashima T., Mori H., Matsuda N., Ishii Y., Sasahara M.
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 5 Issue: 1 Pages: 8505-8505
  • DOI: 10.1038/srep08505
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Deficiency of nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 3 (nmnat3) causes Hemolytic anemia by altering the glycolytic flow in mature erythrocytes. (2014)
  • Author(s): Hikosaka K., Ikutani M., Shito M., Kazuma K., Gulshan M., Nagai Y., Takatsu K., Konno K., Tobe K., Kanno H., Nakagawa T.
  • Journal Title: Journal of Biological Chemistry Volume: 289 Issue: 21 Pages: 14796-14811
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.554378
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and diet-induced adipose tissue inflammation. (2014)
  • Author(s): Honda H., Nagai Y., Matsunaga T., Okamoto N., Watanabe Y., Tsuneyama K., Hayashi H., Fujii I., Ikutani M., Hirai Y., Muraguchi A., Takatsu K.
  • Journal Title: Journal of Leukocyte Biology Volume: 96 Issue: 6 Pages: 1087-1100
  • DOI: 10.1189/jlb.3a0114-005rr
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Adipose Tissue Hypoxia Induces Inflammatory M1 Polarity of Macrophages in HIF-1a-Dependent and HIF-1a-Independent Manners in Obese Mice. (2013)
  • Author(s): Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K..
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 56(6) Issue: 6 Pages: 1403-1412
  • DOI: 10.1007/s00125-013-2885-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The TLR family protein RP105/MD-1 complex: a new player in obesity and adipose tissue inflammation (2013)
  • Author(s): Yoshinori Nagai, Yasuharu Watanabe, Kiyoshi Takatsu
  • Journal Title: Adipocyte Volume: 2 Issue: 2 Pages: 61-66
  • DOI: 10.4161/adip.22929
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Activation and regulation of the pattern recognition receptors in obesity-induced adipose tissue inflammation and insulin resistance (2013)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Journal Title: Nutrients Volume: 5 Issue: 9 Pages: 3757-3778
  • DOI: 10.3390/nu5093757
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 自然免疫系受容体RP105/MD-1によるメタボリック症候群の制御 (2013)
  • Author(s): 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • Journal Title: 内分泌・糖尿病・代謝内科 Volume: 37 Pages: 611-616
• [Presentation] Adipocyte-derived free fatty acids trigger IL-1β production by neutrophils in mouse adipose tissue. (2014)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] Isoliquiritigenin is a potent inhibitor of NLRP3 inflammasome activation and diet-induced adipose tissue inflammation. (2014)
  • Author(s): Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] An antibiotics funiculosin derivative is a novel agonist of Toll-like receptor 4. (2014)
  • Author(s): Naoki Okamoto, Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第43回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
  • Year and Date: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [Presentation] 遊離脂肪酸誘発性の内臓脂肪組織炎症における好中球とIL-1シグナルの機能解析 (2014)
  • Author(s): 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • Organizer: 第35回日本肥満学会
  • Place of Presentation: フェニックスシーガイアリゾート コンベンションセンター（宮崎）
  • Year and Date: 2014-10-24 – 2014-10-25
• [Presentation] Isoliquiritigenin and glycyrrhizin inhibit the inflammasome activation in a different manner (2013)
  • Author(s): Hiroe Honda, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: The 100th Annual Meeting of The American Association of Immunologists(第100回アメリカ免疫学会)
  • Place of Presentation: Hawaii Convention Center（アメリカ合衆国）
• [Presentation] Regulatory mechanisms of Radioprotective 105/MD-1 expression in inflammatory macrophages in the adipose tissue (2013)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第78回日本インターフェロン・サイトカイン学会, 第21回マクロファージ分子細胞生物学国際シンポジウム 合同学術集会
  • Place of Presentation: 都市センターホテル（東京）
• [Presentation] 腸管免疫におけるIL-5産生ILC2の役割の解明 (2013)
  • Author(s): 生谷尚士, 柳橋努, 長井良憲, 高津聖志
  • Organizer: 第34回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都）
• [Presentation] メタボリック症候群における慢性炎症を制御する自然免疫シグナルの解析 (2013)
  • Author(s): 長井良憲, 渡邉康春, 本田裕恵, 戸邉一之, 高津聖志
  • Organizer: 第34回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京）
• [Presentation] 自然免疫受容体TLR4/MD-2複合体の新規リガンド創製を目指したイソプレノイド脂質の構造解析と合成研究 (2013)
  • Author(s): 溝手啓介, 佐伯昭典, 本田裕恵, 岡本直樹, 木村隆仁, 長井良憲, 高津聖志, 藤本ゆかり, 深瀬浩一手啓介, 佐伯昭典, 本田裕恵, 岡本直樹, 木村隆仁, 長井良憲, 高津聖志, 藤本ゆかり, 深瀬浩一
  • Organizer: 日本化学会秋季事業 第3回CSJ化学フェスタ2013
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京）
• [Presentation] 副腎白質ジストロフィー: レンチウイルスベクターを用いたABCD1遺伝子発現と骨髄移植 (2013)
  • Author(s): 松本隼, 守田雅志, 渡邉康春, 長井良憲, 小林博司, 高津聖志, 今中常雄
  • Organizer: 平成25年度日本薬学会北陸支部第125回例会
  • Place of Presentation: 北陸大学薬学部アネックスファーム（石川）
• [Presentation] 甘草成分はTLR4及びNLRP3インフラマソーム活性化を阻害する (2013)
  • Author(s): 本田裕恵, 長井良憲, 高村（赤司）祥子, 齋藤伸一郎, 三宅健介, 高津聖志
  • Organizer: 第19回日本エンドトキシン・自然免疫研究会
  • Place of Presentation: ロイヤルオークホテル スパ＆ガーデンズ（滋賀）
• [Presentation] The roles of IL-5 producing ILC2 in the intestinal immunity (2013)
  • Author(s): Tsutomu Yanagibashi, Masashi Ikutani, Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Presentation] β3-adrenergic receptor-mediated lipolysis of adipocytes induces accumulation of large number of neutrophils and pro-inflammatory responses in mouse adipose tissue (2013)
  • Author(s): Yasuharu Watanabe, Yoshinori Nagai, Koichi Tsuneyama, Kiyoshi Takatsu
  • Organizer: 第42回日本免疫学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ（千葉）
• [Book] 第4章 13節 RP105. 「seriesモデル動物利用マニュアル 疾患モデルの作製と利用ー脂質代謝異常と関連疾患<下巻>」. 尾池雄一, 佐々木雄彦, 村上誠, 矢作直也編集. (2015)
  • Author(s): 長井良憲, 渡邉康春, 高津聖志
  • Total Pages: 10
  • Publisher: 株式会社エル・アイ・シー
• [Book] 第6章 3 植物由来成分によるTLR4/MD-2シグナルの抑制. エンドトキシン・自然免疫研究17. 谷徹, 横地高志編集. (2014)
  • Author(s): 本田裕恵, 長井良憲, 高津聖志
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 医学図書出版株式会社
• [Book] Section2. Part E. 26. Role of the immune system in obesity-associated inflammation and insulin resistance. In "Nutrition in the Prevention and Treatment of Abdominal Obesity" (Ronald R. Watson) (2014)
  • Author(s): Yoshinori Nagai, Kiyoshi Takatsu
  • Total Pages: 13
  • Publisher: ELSEVIER/Academic Press
• [Remarks] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [Remarks] 富山大学大学院医学薬学研究部（医学）免疫バイオ・創薬探索研究講座 高津研究室
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/immbio/index.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2014)
  • Inventor(s): 藤本ゆかり，深瀬浩一，髙津聖志，長井良憲，岡本直樹
  • Industrial Property Rights Holder: 藤本ゆかり，深瀬浩一，髙津聖志，長井良憲，岡本直樹
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-201593
  • Filing Date: 2014-09-30
• [Patent(Industrial Property Rights)] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2014)
  • Inventor(s): 髙津聖志，平井嘉勝，長井良憲，松永孝之
  • Industrial Property Rights Holder: 髙津聖志，平井嘉勝，長井良憲，松永孝之
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-12-24
  • Overseas
• [Patent(Industrial Property Rights)] トール様受容体4活性化作用を有するフニクロシン誘導体及びその用途 (2013)
  • Inventor(s): 藤本 ゆかり，深瀬 浩一，髙津 聖志，長井 良憲，岡本 直樹
  • Industrial Property Rights Holder: 藤本 ゆかり，深瀬 浩一，髙津 聖志，長井 良憲，岡本 直樹
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-203801
  • Filing Date: 2013-09-30
• [Patent(Industrial Property Rights)] IL-1及びTNF活性阻害剤 (2013)
  • Inventor(s): 髙津 聖志，平井 嘉勝，長井 良憲，松永 孝之
  • Industrial Property Rights Holder: 髙津 聖志，平井 嘉勝，長井 良憲，松永 孝之
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2013-271897
  • Filing Date: 2013-12-27