2021 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Biology of Non-domain Biopolymer |
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| Project/Area Number |
21H05282
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| Research Institution | Nagahama Institute of Bio-Science and Technology |
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Principal Investigator |
依田 隆夫 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 准教授 (50367900)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鄭 載運 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任技師 (10554701)
譚 丞 国立研究開発法人理化学研究所, 計算科学研究センター, 特別研究員 (20865886)
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| Project Period (FY) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| Keywords | 天然変性蛋白質 / 分子動力学シミュレーション / Hero蛋白質 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
天然変性蛋白質（IDP）は非膜オルガネラの重要な構成成分であり、その異常な凝集が神経変性疾患に関わることでも知られている。IDPに含まれている天然変性領域（IDR）は、配列があまり保存されておらず、定まった天然立体構造を欠いている。IDPの機能を探る上でIDRが関与する分子間相互作用の役割を解明することは重要であり、そのための有用なツールとして分子動力学シミュレーションを活用できる。そこで我々は、細胞内の蛋白質を安定化し病的な凝集から守る機能を持つ、一連のHero蛋白質を主要なターゲットの一つと定め、全原子モデルと粗視化モデルを用いた IDP のシミュレーション研究を行なっている。
本研究では2021年度に以下のことを行った： (1) パラスペックルの構造形成において重要な役割を果たす蛋白質SFPQの天然変性領域の部分配列ペプチドの粗視化MDデータの解析（依田）, (2) 最新の全原子力場の一つであるAmber ff19sb のGENESISへの実装（Jung）と天然変性蛋白質への適用可能性に関する検討（依田）、(3) 天然変性蛋白質（IDP）のシミュレーションに使われる粗視化モデル（HPSモデルとKHモデル）のGENESISへの実装とプログラムの並列化（Tan, Jung）。また、(4) Tanはこの機能を活用してHero蛋白質（Hero-11）とクライアント蛋白質（TDP-43）の粗視化シミュレーションを開始した。
(1) では、IDR分子間相互作用のアミノ酸組成依存性を観測することができた。分子シミュレーションの結果は使用する力場の選択に左右されるが、今後は実験データとの比較を行いつつ、より信頼性の高いシミュレーションを実行してゆきたい。(2), (3) はそのための準備であり、これを推進することにより信頼性の高いモデル（力場）の選択が可能になると期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究目的を達成するため、2021年度には以下の研究を行なった。
(1) SFPQの天然変性領域の部分配列ペプチドの粗視化MDデータの解析（依田） SFPQのIDRの部分配列ペプチドと二種類の変異体、さらに、類似のアミノ酸組成の繰り返し配列５種類について、HPSモデルを用いて行なった粗視化分子動力学シミュレーションのデータ分析を行なった。125分子系のIDR分子間相互作用を分析したところ、機能を喪失した分子種と野生型の間に分子間の残基間接触の量に顕著な差が見られた。他方、機能を喪失していない分子種は分子間の残基間接触の量が野生型と似通っていた。
(2) Amber ff19sb 力場のGENESISへの実装（Jung）と天然変性蛋白質への適用可能性に関する検討（依田） Amber ff19sb は残基特異的な二面角エネルギー項と新しい水分子モデル（OPC）の採用により各アミノ酸のヘリックス傾向性の再現性が改善された新しい力場である。Jungはこの力場をGENESISに実装した。この機能を使い、力場のベンチマークでよく使われる (AAQAA)3 ペプチドのRESTシミュレーションを行ったところ、実験値よりも高い頻度でヘリックスが観察された。
(3) 天然変性蛋白質（IDP）のシミュレーションに使われる粗視化モデルのGENESISへの実装とプログラムの並列化（Tan, Jung） IDPのための粗視化モデル（HPSモデルとKHモデル）をGENESISに実装した。また、一残基を１つのビーズで表現する粗視化モデルによるシミュレーションを高速化できる並列化スキームの開発を行なった。この機能を活用して、Tan はHero蛋白質（Hero-11）とクライアント蛋白質（TDP-43）の粗視化シミュレーションを開始した。
以上、2021年度は予定した研究をおおむね順調に行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、2021年度までに行なってきた研究を継続しつつ、Hero蛋白質を主要なターゲットの一つとして、粗視化モデルおよび全原子モデルを用いたシミュレーション研究を行なってゆく。粗視化モデルは、相分離やHero蛋白質の生体分子保護機能など多数の分子間相互作用が関わる現象を実験に近い条件で可視化できる有力な手段である。今後、HPSモデルやKHモデルによるシミュレーションを高速に実行できるようになったGENESISを活用して研究を進める。他方、全原子モデルも非ドメイン型バイオポリマーの分子間相互作用の詳細観察のために必要である。DES-amberなどの最新の全原子力場を用いた Hero 蛋白質のシミュレーションを早期に実施していく。その後、マルチスケールシミュレーションの手法による研究を展開したい。以上の研究を遂行する上で高性能な計算機を有効利用できるソフトウェアは重要であり、今後も技術開発を継続する。
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