腫瘍微小環境によるがん細胞悪性変化の分子メカニズムの解明

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrative Research on Cancer Microenvironment Network
• Project/Area Number: 22112005
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 高倉 伸幸 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80291954)
• Keywords: がん幹細胞 / ストロマ細胞 / 血管新生 / 微小環境

Research Abstract

がん細胞増殖に直接作用する治療では、がん根治は困難を極めている。一方で、血管新生を標的とした治療薬の効果が臨床的に証明されてきており、がん組織の微小環境を標的とする治療法開発の重要性が唱えられている。しかし、血管阻害による低酸素・低栄養が、がんの悪性化を誘発する恐れについても議論されてきているのも事実である。このことから、腫瘍環境要因の質的変化に影響される、がん細胞形質変化の詳細な分子機序の解明、つまり、がん細胞と腫瘍環境細胞との細胞間相互作用の解明が、がん根治の治療法開発にとって必要である。そこで、本年度、がん細胞の悪性変化において、がん組織の中でがん幹細胞様の悪性変化を獲得したがん細胞と悪性変化を受けていないがん細胞とで発現の異なる遺伝子の単離を行い、複数の候補遺伝子の単離に成功した。また、がん組織中のがん幹細胞のストロマ細胞となり得る細胞の株化を行い、約20種類のストロマ細胞株の樹立に成功した。これらのストロマ細胞株に高発現する分子の単離のために、ストロマ細胞を免疫源として複数のモノクローナル抗体の作製を行った。その結果、ヒアルロン酸受容体として知られているCD44が高発現していることを解明した。CD44はがん幹細胞において高発現していることも知られており、がん幹細胞とストロマ細胞間の相互作用に、CD44を介した関与が推測された。そこで、CD44ノックアウトマウスを用意し、CD44の発現しないストロマ細胞の樹立を行った。

Research Products

• [Journal Article] Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model (2011)
  • Author(s): Kumasawa K, Ikawa M, Kidoya H, Hasuwa H, Saito-Fujita T, Morioka Y, Takakura N, Kimura T, Okabe M
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci U S A Volume: 108 Pages: 1451-1455
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Docking Protein Gab1 Is an Essential Component of Postnatal Angiogenesis After Ischemia via HGF/c-Met Signaling (2011)
  • Author(s): Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, Minami T, Taniyama Y, Nishida K, Kidoya H, Sonobe T, Naito H, Arita Y, Hashimoto T, Kuroda T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R, Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I
  • Journal Title: Circ Res Volume: 108 Pages: 664-675
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Apelin induces enlarged and nonleaky blood vessels for functional recovery from ischemia (2010)
  • Author(s): Kidoya H, Naito H, Takakura N
  • Journal Title: Blood Volume: 115 Pages: 3166-3174
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sphingosine 1-phosphate (S1P) regulates vascular contraction via S1P3 receptor : investigation based on a new S1P3 receptor antagonist (2010)
  • Author(s): Murakami A, Takasugi H, Ohnuma S, Koide Y, Sakurai A, Takeda S, Hasegawa T, Sasamori J, Konno T, Hayashi K, Watanabe Y, Mori K, Sato Y, Takahashi A, Mochizuki N, Takakura N
  • Journal Title: Mol Pharmacol Volume: 77 Pages: 704-713
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Up-regulation of PSF1 promotes the growth of breast cancer cells (2010)
  • Author(s): Nakahara I, Miyamoto M, Shibata T, Akashi-Tanaka S, Kinoshita T, Mogushi K, Oda K, Ueno M, Takakura N, Mizushima H, Tanaka H, Ohta T
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 15 Pages: 1015-1024
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistance (2010)
  • Author(s): Misu H, Takamura T, Takayama H, Hayashi H, Matsuzawa-Nagata N, Kurita S, Ishikura K, Ando H, Takeshita Y, Ota T, Sakurai M, Yamashita T, Mizukoshi E, Yamashita T, Honda M, Miyamoto K, Kubota T, Kubota N, Kadowaki T, Kim HJ, Lee IK, Minokoshi Y, Saito Y, Takahashi K, Yamada Y, Takakura N, Kaneko S
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 12 Pages: 483-495
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification and functional analysis of endothelial tip cell-enriched genes (2010)
  • Author(s): del Toro R, Prahst C, Mathivet T, Siegfried G, Kaminker JS, Larrivee B, Breant C, Duarte A, Takakura N, Fukamizu A, Penninger J, Eichmann A
  • Journal Title: Blood Volume: 116 Pages: 4025-4033
  • Peer Reviewed
• [Presentation] The impact of blood vessel maturation on tumor growth (2010)
  • Author(s): Nobuyuki Takakura
  • Organizer: 第18回日本血管生物医学会学術集会、The 8^<th> Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-12-03
• [Presentation] Cancer stem cells and their vascular niche (2010)
  • Author(s): Nobuyuki Takakura
  • Organizer: 第69回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 大阪(招待講演)
  • Year and Date: 2010-09-24
• [Presentation] がん幹細胞の生態学的適所である血管ニッチの形成 (2010)
  • Author(s): 高倉伸幸
  • Organizer: 日本分子生物学会第10回春季シンポジウム
  • Place of Presentation: 宮城県松島(招待講演)
  • Year and Date: 2010-06-07
• [Presentation] 血管新生過程における血管成熟化の分子機構の解明 (2010)
  • Author(s): 高倉伸幸
  • Organizer: 第99回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 東京都(招待講演)
  • Year and Date: 2010-04-28
• [Presentation] 血管新生における血管内皮幹細胞様システム (2010)
  • Author(s): 高倉伸幸
  • Organizer: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 鹿児島県(招待講演)
  • Year and Date: 2010-04-23
• [Remarks]
  • URL: http://st.biken.osaka-u.ac.jp/