2013 Fiscal Year Annual Research Report
蛋白質の翻訳後修飾と細胞内シグナル伝達に関連した因子の構造基盤
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117007
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
石谷 隆一郎 東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 准教授 (90361568)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
濡木 理 東京大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (10272460)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | X線結晶構造解析 / タンパク質翻訳後修飾 / 細胞内シグナル伝達 / NF-κBシグナル伝達経路 |
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| Research Abstract |
細胞内シグナル伝達ネットワークは，蛋白質のさまざまな翻訳後修飾によって制御されている．そして近年の研究により，これら様々な翻訳後修飾は，癌，心血管疾患，神経変性疾患，自己免疫疾患から感染症に至るまでの，多くの病因・病態に関与していることが分かってきた．特に，これらのシグナル伝達ネットワークを理解するためには，その構築基盤となっている因子の相互作用を立体構造情報に基づいて解明することが必須である．cGASはそのような修飾シグナルに関わる因子の一つであり，ウイルス由来のDNAを認識することで活性化し，ATPとGTPからcyclic GMP-AMPを産生する酵素である．cyclic GMP-AMPはSTINGに結合し，下流へとシグナルを伝えることでI型インターフェロンの産生を促す．このようにcGASはウイルス感染の初期に応答して，宿主の免疫系を活性化する重要な酵素であるにも関わらず，どのようにcGASがウイルスDNAを認識しているかについては不明であった．そこで本研究ではＸ線結晶構造解析の手法を用いてcGASの立体構造を決定し，cGASによるDNA認識機構を原子分解能レベルで解明した．さらに，解明した構造に基づいた生化学的，細胞生物学的解析を行うことで，cGASはジンクフィンガー，および，正電荷の溝を介してウイルスDNAを認識し，cyclic GMP-AMPを産生することで免疫を活性化することが明らかとなった．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
cGASに関しては，結晶構造解析だけではなく，領域内の異分野連携により細胞生物学的解析，分子生物学的解析を行い，cGASによる免疫系活性化の新たな分子機構を明らかにできた点では，順調に当初の目的が達成できていると言える．
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| Strategy for Future Research Activity |
HTLV-Tax蛋白質，LUBACなどのNF-kB経路，MAPK経路等に関わる因子の構造解析を，計画班間との共同研究により遂行する．HTLV-Tax蛋白質に関しては， NF-kB経路の因子であるNEMOとの複合体含め，複合体の構造解析をすすめている．その他，現在進行中の領域内の計画班・公募班との共同研究を進めるだけでなく，新たな共同研究も展開する．
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[Journal Article] Structural Basis for Potent Inhibition of SIRT2 Deacetylase by a Macrocyclic Peptide Inducing Dynamic Structural Change2013
Author(s)
Yamagata, K., Goto, Y., Nishimasu, H., Morimoto, J., Ishitani, R., Dohmae, N., Takeda, N., Nagai, R., Komuro, I., Suga, H., Nureki, O
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Journal Title
Structure
Volume: 22
Pages: 345-352
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural and Functional Analyses of DNA-Sensing and Immune Activation by Human cGAS2013
Author(s)
Kato, K., Ishii, R., Goto, E., Ishitani, R., Tokunaga, F., Nureki, O
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Journal Title
PLoS One
Volume: 8
Pages: e76983
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural basis for dynamic mechanism of proton-coupled symport by the peptide transporter POT2013
Author(s)
Doki S, Kato HE, Solcan N, Iwaki M, Koyama M, Hattori M, Iwase N, Tsukazaki T, Sugita Y, Kandori H, Newstead S, Ishitani R, Nureki O
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci U S A
Volume: 110
Pages: 11343-11348
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural Basis for the Counter-Transport Mechanism of a H+/Ca2+ Exchanger2013
Author(s)
Nishizawa T, Kita S, Maturana AD, Furuya N, Hirata K, Kasuya G, Ogasawara S, Dohmae N, Iwamoto T, Ishitani R, Nureki O
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Journal Title
Science
Volume: 341
Pages: 168-172
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural basis for the drug extrusion mechanism by a MATE multidrug transporter2013
Author(s)
Tanaka Y, Hipolito CJ, Maturana AD, Ito K, Kuroda T, Higuchi T, Katoh T, Kato HE, Hattori M, Kumazaki K, Tsukazaki T, Ishitani R, Suga H, Nureki O
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Journal Title
Nature
Volume: 496
Pages: 247-251
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Crystal structure of Cex1p reveals the mechanism of tRNA trafficking between nucleus and cytoplasm2013
Author(s)
Nozawa K, Ishitani R, Yoshihisa T, Sato M, Arisaka F, Kanamaru S, Dohmae N, Mangroo D, Senger B, Becker HD, Nureki O
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Journal Title
Nucleic Acids Res
Volume: 41
Pages: 3901-3914
DOI
Peer Reviewed
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