2013 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation |
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| Project/Area Number |
22126012
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
細田 公則 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40271598)
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| Project Period (FY) |
2010-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | レプチン / GPR40 / インスリン分泌 / 膵臓 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Ｇ蛋白共役型受容体GPR40は中・長鎖の遊離脂肪酸をリガンドとし、マウス・ラット膵β細胞にほぼ特異的に高発現し、グルコース応答性インスリン分泌の増強に関与することが報告され、その治療的意義が注目されている。我々はGPR40がヒトにて膵島およびインスリノーマで高発現し、インスリン分泌の調節に関与する可能性を示してきた(Tomita, T BBRC, 2005; Diabetologia, 2006)。しかし、GPR40の発現調節やその意義は不明な点が多い。そこで、我々が新規に確立した遺伝性肥満レプチン欠損mkyo/mkyoラット(Aizawa-Abe, M Physiol Genomics, 2013)を肥満・耐糖能異常モデルとして解析し、膵島でのGPR40遺伝子発現をTaqMan PCRにて検討した。
mkyo/mkyoは非肥満対照(+/+)と比べ週齢依存性に著明な体重増加をきたした。さらに、8週齢から糖負荷試験で負荷後高血糖とインスリン初期分泌低下を呈した。耐糖能異常とインスリン初期分泌低下が顕著な22週齢のmkyo/mkyoで、膵島でのGPR40 mRNAレベルを検討したところ、+/+の約1/2に著明に低下していた。また、GPR40のプロモータ領域に結合ドメインが報告され、GPR40遺伝子発現調節への関与が示唆されているPdx1のmRNAレベルがmkyo/mkyoの膵島で+/+の約1/2に低下していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
インスリン初期分泌低下を伴う耐糖能異常を呈するレプチン遺伝子欠損遺伝性肥満ラットmkyo/mkyoにおいて、膵島におけるGPR40mRNAレベルとPdx1mRNAレベルが+/+と比べて著明に低下し、GPR40遺伝子発現の低下とインスリン初期分泌低下の関連が示唆される事を明らかにし、さらにそこにおけるPdx1遺伝子発現の低下の関与の可能性を示唆し、今後の研究の方向性として、GPR40の機能的意義の解析の意義の重要性、およびGPR40遺伝子発現調節におけるPdx1の意義の重要性を明らかにしたので。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでのレプチン受容体遺伝子欠損肥満ラットで見出し、更に後でレプチン遺伝
子欠損肥満ラットでも観察した、肥満における膵臓のGPR40遺伝子発現低下について、
その機能的意義を解明する目的で、従来の変異物質のN-ethyl-N-nitroscoureaによる変異導入法ではなく、新規にZinc Finger Nuclease法(ZFN法)によりGPR40KOラットを作製したので、耐糖能の解析を行う。我々が新規に作成したGPR40KOラットは、少数の24週齢ラットで、高血糖が見出されたので、従来12週齢で予定していた耐糖能実験と組織実験を中止し、nを増やして24週飼育して、耐糖能実験と組織実験を行う予定である。
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[Journal Article] Leptin restores the insulinotropic effect of exenatide in a mouse model of type 2 diabetes with increased adiposity induced by streptozotocin and high-fat diet2014
Author(s)
T. Sakai, T. Kusakabe, K. Ebihara, D. Aotani, S. Yamamoto-Kataoka, Z. Mingming, VM. Gumbilai, C. Ebihara, M. Aizawa-Abe, Y. Yamamoto, M. Noguchi, J. Fujikura, K. Hosoda, N. Inagaki, K. Nakao
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab.
Volume: 307
Pages: E712-9
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Generation of leptin-deficient Lepmkyo/Lepmkyo rats and identification of leptin-responsive genes in the liver2013
Author(s)
M. Aizawa-Abe, K. Ebihara, C. Ebihara, T. Mashimo, A. Takizawa, T. Tomita, T. Kusakabe, Y. Yamamoto, D. Aotani, S. Yamamoto-Kataoka, T. Sakai, K. Hosoda, T. Serikawa, K. Nakao
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Journal Title
Physiol Genomics.
Volume: 45(17)
Pages: 786-93
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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