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2012 Fiscal Year Annual Research Report

Development of sexual difference in the external-internal genitalia

Planned Research

Project AreaMolecular mechanisms for establishment of sex differences.
Project/Area Number 22132006
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

山田 源  和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (80174712)

Project Period (FY) 2010-04-01 – 2015-03-31
Keywords性差 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 遺伝子 / 動物 / 発生・分化 / ミュータントモデル
Outline of Annual Research Achievements

これまで生殖器官形成機構に関する性差制御エフェクター遺伝子のスクリーニングを行なって来た。その結果、マウス外生殖器の未分化間葉に発現し、雄型-雌型の生殖器官形成を制御する性差制御エフェクター遺伝子を複数同定した。それらの中には、Oncogeneとして知られている遺伝子も含まれていた。これらの性差制御エフェクター遺伝子は、アンドロゲン投与によって短時間で間葉細胞において発現が誘導される。また、AR(アンドロゲンレセプター)遺伝子ミュータントマウスにおいてその発現は消失した。更に、同制御遺伝子のGFPノックインマウスを解析する事によって、生殖器官の性差決定が行なわれる以前の間葉細胞の純化-単離にも成功した。またこれまでの発見によって(Mol Endo. 2009., Endo. 2010)、Wntシグナルが性差形成制御因子として同定されている。
今回新たに同定されたエフェクター遺伝子の制御領域に、これらのWntシグナルを含む、シグナル応答配列を同定しつつある。

このように、従来の性差制御エフェクター並びにアンドロゲンシグナル、今回の新規性差制御エフェクターを含む複数の性差制御カスケードが現在解析可能となりつつある。以上総合して内外生殖器の性差構築の解明について着実に進展が得られた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

これまでの研究により生殖器官の性差制御に預かる性差制御エフェクター遺伝子を複数同定した。 世界的に外部生殖器を中心とする生殖器官の発生機構は、我々のグループがリードしてきた。それらの研究を受けての性差制御エフェクター遺伝子の同定は、世界的にも例がない。これらのエフェクター群の中にはOncogeneとして同定された遺伝子も含まれており、GFPノックインマウスを用いる事によって未分化な性差決定に預かる性差間葉細胞の純化も可能となりつつある。更に、同遺伝子のプロモーター領域も同定しつつあり、これまで示唆して来た性差制御に重要なWntシグナルに応答する配列も見出されるなど研究は順調に推移している。また国際会議ISACBC (International Anatomical Science and Cell biology Conference)や米国大学での招聘講演等、海外からの本研究への評価も高い。

Strategy for Future Research Activity

同定した性差制御エフェクター遺伝子のプロモーター領域において、アンドロゲンシグナルとWntシグナルの下流であるLef/Tcfシグナルの応答配列を決定する。続いて、核内レセプターのコーファクターを含むARシグナルコンプレックスとWntシグナルとの相互作用をOncogene等の同定したプロモーター上で行なう。同定された性差制御遺伝子は、ホルモン応答性である事が分かっている。よってホルモン刺激や細胞増殖の刺激によりこれらの複数のシグナルコンプレックス間の相互作用が、如何に変化するか、プロモーターやエンハンサーの活性が如何に修飾されるかについて解明を行ない、性差制御機構に関する根源的な知見を得る。

  • Research Products

    (14 results)

All 2013 2012 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 2 results) Book (1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Human chorionic gonadotropin induces human macrophages to form intracytoplasmic vacuoles mimicking Hofbauer cells in human chorionic villi.2013

    • Author(s)
      Yamaguchi M., Ohba T., Tashiro H., Yamada,G, Katabuchi H.
    • Journal Title

      Cells tissues organs

      Volume: Vol. 197, No2. Pages: 127-135

    • DOI

      DOI:10.1159

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Hedgehog Signal Induced Modulation of Bone Morphogenetic Protein Signaling: An Essential Signaling Relay for Urinary Tract Morphogenesis.2012

    • Author(s)
      Haraguchi R, Matsumaru D, Nakagata N, Miyagawa S, Suzuki K, Kitazawa S, *Yamada.G.
    • Journal Title

      PLoS ONE.

      Volume: 7(7) Pages: e42245

    • DOI

      doi:10.1371

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Beta-catenin signaling regulates Foxa2 expression during endometrial hyperplasia formation.2012

    • Author(s)
      Villacorte M, Hirasawa A, Ohkawa Y, Suyama M, Maruyama T, Aoki D, Ogino Y, Miyagawa S, Terabayashi T, Tomooka Y, Nakagata N, *Yamada. G.
    • Journal Title

      Oncogene.

      Volume: 376 Pages: in press

    • DOI

      doi: 10.1038

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reduced BMP signaling results in hindlimb fusion with lethal pelvic/urogenital organ aplasia: a new mouse model of sirenomelia.2012

    • Author(s)
      Suzuki. K. Adachi Y, Numata T, Nakada S, Yanagita M, Nakagata N, Evans SM, Graf D, Economides A, Haraguchi R, Moon AM, *Yamada,G.
    • Journal Title

      PLoS ONE.

      Volume: 7(11) Pages: e43453

    • DOI

      doi: 10.1371/

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Functional analysis of ectodermal β-catenin during external genitalia formation.2012

    • Author(s)
      Mazahery. A, Kentaro Suzuki , Akira Nagafuchi5, Masayasu Miyajima, Naomi Nakagata, Richard Behringer, and *Yamada,G.
    • Journal Title

      Congenital Anomalies

      Volume: Vol 53, Issue 1 Pages: 1-59

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Regulation of Endogenous Retinoic Acid Level Through CYP26B1 Is Required for Elevation of Palatal Shelves.2012

    • Author(s)
      Junko Okano,* Wataru Kimura, Virginia E. Papaionnou, Naoyuki Miura,2 Gen Yamada, Kohei Shiota,1 and Yasuo Sakai
    • Journal Title

      Developmental Dynamics

      Volume: 241 Pages: 1744-1756

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] “Epithelial-Mesenchymal Interaction Regulates Tissue Formation and Characteristics”: Insights for Corneal Development.2012

    • Author(s)
      Kentaro Suzuki, Chikako Yokoyama, Yujiro Higashi, Takiko Daikoku, Shin Mizogushi, Shizuya Saika and Yamada,G
    • Journal Title

      The ocular surface

      Volume: Vol 10, No4. Pages: 217-220

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Mutant mouse series, conditional mouse series to tackle organ genesis?”2012

    • Author(s)
      Gen Yamada
    • Organizer
      The 2nd International Anatomical Science and Cell biology Conference
    • Place of Presentation
      Chiang mai, Thai
    • Year and Date
      2012-12-06 – 2012-12-08
    • Invited
  • [Presentation] 「発生制御遺伝子と病態ミュータントモデルから考える 生殖器官形成」2012

    • Author(s)
      山田 源
    • Organizer
      第114回関西実験動物研究会
    • Place of Presentation
      大阪府立大学 りんくうキャンパス
    • Year and Date
      2012-06-15 – 2012-06-15
  • [Presentation] ミュータントマウスで解き明かす生殖器形成メカニズムの解析、初期発生から性差の形成まで2012

    • Author(s)
      山田 源
    • Organizer
      第1回 小児泌尿器科研究会
    • Place of Presentation
      東京女子医科大学 泌尿器科, 東京
    • Year and Date
      2012-06-09 – 2012-06-09
    • Invited
  • [Presentation] The mechanism of sex differentiation in organogenesis2012

    • Author(s)
      Gen Yamada
    • Organizer
      The 6th Sexual differentiation international meeting
    • Place of Presentation
      King Kamehameha Hotel コナ、ハワイ、アメリカ
    • Year and Date
      2012-04-22 – 2012-04-29
  • [Book] Principles of Development2012

    • Author(s)
      ウォルパート発生生物学 山田;分担翻訳
    • Total Pages
      ISBN-10: 4895927164
    • Publisher
      メディカルサイエンスインターナショナル
  • [Remarks] 和歌山県立医科大学 遺伝子制御学研究部

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/160904/index.html

  • [Remarks] 和歌山県立医科大学 遺伝子制御学研究部 (英語)

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/english/undergraduate/medicine/genetics.html

URL: 

Published: 2018-02-02  

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