2013 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Molecular mechanisms for establishment of sex differences. |
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| Project/Area Number |
22132006
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| Research Institution | Wakayama Medical University |
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Principal Investigator |
山田 源 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (80174712)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 性差 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 遺伝子 / 動物 / 発生・分化 / ミュータントモデル |
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| Research Abstract |
性差構築過程に必須な働きをする細胞増殖因子シグナル系に関して多くの知見が得られた。ヘッジホッグシグナルは元々、総排泄腔に発現する重要な因子であることが知られていた。今年度は、同シグナルによって複数の遺伝子が外部生殖器、会陰部形成、上部泌尿器系の性差構築に寄与する事が明らかとなった(Dev,Biol, Euro J Hum Genet, SXD, Cell Death Differ発表等)。これらによってヘッジホッグシグナルとAlx4,Wnt,Notch信号系の関係が示唆された。また、同定された性差構築の新規エフェクター遺伝子に関して、そのアンドロゲン応答性の性差制御領域も同定されつつある。これらの性差応答の制御領域はARの結合部位AREを含んでいた。それらの遺伝子制御領域は、これまで同定された性差構築に重要なWntシグナルの応答エレメントを含む事も見出された。
このように性差構築においてアンドロゲンシグナルと細胞増殖因子シグナル、Wnt信号系などのクロストークの可能性が示唆された。このような分子的なカスケード解明ばかりでなく性差構築過程としての尿道形成の重要性とユニークさも明らかとなりつつある。従来より外生殖器の発生にDHTが重要である事は、示唆されていた。今回の新規エフェクター遺伝子の同定によって尿道形成過程が性差構築過程として特にアンドロゲンの中でもDHTの制御を受けている可能性が示唆されつつある。総合して内外生殖器の性差構築の解明について着実に進展が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究により生殖器官の性差制御に預かる性差制御エフェクターシグナルを複数同定しつつある。生殖器官形成に必須な働きをする細胞増殖因子としてヘッジホッグシグナルやWntシグナル系を同定した。それらについて国際一流雑誌に発表した。種々のシグナル系から新規性差制御遺伝子に繋がる制御様式を見出しつつある。(Wntシグナルから新規性差制御遺伝子に対する制御等)。このような性差制御遺伝子群の解析は世界的にも例がない。
更に、新規Oncogene型性差制御遺伝子以外の転写制御因子等の性差制御遺伝子も得られつつあり、研究は順調に推移している。性差構築過程は器官形成過程において複数の構築プロセスがあると認識はされていた。しかしながら、複数の性差構築制御因子が同定され、それらの因子群が尿道形成や外生殖器の性差(外生殖器の伸長など)に個別に対応、機能している興味ある可能性が推定された。このように性差構築過程が従来から知られていた組織レベルでの知見から分子メカニズムに基づいた検討までされつつある。また海外大学（香港大学、ワシントン大学、アイオワ大学（アメリカ））における招聘講演の実施等、海外からの本研究への評価も高い。
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| Strategy for Future Research Activity |
複数の性差制御エフェクター遺伝子について、それらの機能と発現制御基盤の類似性及び差異について解明を加える。我々の研究室の長所であるコンディショナルなミュータントマウス解析を駆使しながら、間葉細胞における機能解析を進める。
この為、これまでの外生殖器に対する研究を活かして間葉細胞に対する複数のCreドライバーマウス系統（Gli1Cre, Sall1Cre, Isl Creドライバーマウス系統等）を活かしてコンディショナルなミュータント解析を進める。
又Oncogene型制御遺伝子についてはアンドロゲン応答性が明らかになりつつある。これらの制御機構が、他の制御因子についてARや他の共役因子の関与等を含む異なった様式で存在するのか、或いは発現制御機構に類似性があるのか解析を加える。外部生殖器で機能する遺伝子群はこれまで我々の研究を先駆けとして同定されつつあるが、それらの遺伝子発現制御機構を詳細に検討するin vitroのモデルは存在しなかった。繊維芽細胞を含めたアンドロゲン応答性の細胞株を用いた性差構築制御因子の発現制御アッセイ系の構築を試みる。更に、今回同定された制御因子群は各々、生殖器以外の臓器においても発現制御機構が若干知られている。それらの臓器とは腎臓、四肢、内胚葉系（膵臓）、神経系、皮膚等である。それらの臓器では生殖器程顕著ではないものの、その発生や病態について若干の性差が知られている。よって、複数の性差構築因子について臓器に相応した性差構築過程に対応する制御様式についても解析を試みる。
外生殖器細胞を含めて、プロモーターやエンハンサーの活性が如何に修飾されるかについて解明を行い、性差制御機構に関する根源的な知見を得る。
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[Journal Article] Dysregulation of Wnt Inhibitory Factor 1 (Wif1) expression resulted in aberrant Wnt-β-catenin signaling and cell death of the cloaca endoderm, and anorectal malformations.2014
Author(s)
Roy Ng, Daisuke Matsumaru, Angus Ho, Maria-Mercedes Garcia-Barcelo, Zheng-Wei Yuan, David Smith, Laurent Kodjabachian, Paul Tam, Gen Yamada,V Liu.
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Journal Title
Cell Death Differentiation
Volume: 0
Pages: In press
Peer Reviewed
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[Journal Article] De novo frameshift mutation in fibroblast growth factor 8 in Male patient with Gonadotropin.2014
Author(s)
Erina Suzuki, Shuichi Yatsuga, Maki Igarashi, Mami Miyado, Kazuhiko Nakabayashi, Keiko Hayashi, Kenishirou Hata, Akihiro Umezawa, Gen Yamada, Tsutomu Ogata, Maki Fukami.
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Journal Title
Horm Res Paediatr
Volume: 81(2)
Pages: 139-44
Peer Reviewed
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[Journal Article] Disruption of the temporally regulated cloaca endodermalβ-catenin signaling causes anorectal malformations
.2014
Author(s)
S Miyagawa, M Harada, D Matsumaru, K Tanaka, C Inoue, C Nakahara, R Haraguchi, S Matsushita, K Suzuki, N Nakagata, R C-L Ng, K Akita, V C-H Lui and G Yamada.
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Journal Title
Cell Death and Differentiation
Volume: 0
Pages: In Press
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ectopic Expression of Ptf1a Induces Spinal Defects, Urogenital Defects and Anorectal Malformations in Danforth's Short Tail Mice.2013
Author(s)
Kei Semba, Kimi Araki, Ken-ichirou Matsumoto, Hiroko Suda, Takashi Ando, Akira Sei, Hiroshi Mizuta, Katsumasa Takagi, Mai Nakahara, Mayumi Muta, Gen Yamada, Naomi Nakagata, Aritoshi Iida, Shiro Ikegawa, Yusuke Nakamura, Masatake Araki, Kuniya Abe, Ken-ichi Yamamura.
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Journal Title
PLoS Genet
Volume: 9(2)
Pages: e1003204
DOI
Peer Reviewed
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