計算とシミュレーションによるがんシステム学の創成

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Integrative Systems Understanding of Cancer for Advanced Diagnosis, Therapy and Prevention
• Project/Area Number: 22134004
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (10345027) ; 山口 類 東京大学, 医科学研究所, 講師 (90380675) ; 島村 徹平 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00623943) ; 玉田 嘉紀 東京大学, 情報理工学(系)研究科, 助教 (80435495)
• Project Period (FY): 2010-06-23 – 2015-03-31
• Keywords: がん / システム生物学 / ゲノム科学 / バイオインフォマティクス / 統計的モデリング

Research Abstract

がんのシステム的統合理解のために、新たなシステム的方法論、及びシステム的方法論の応用として主に以下の成果を得た。
(1)がんｹﾞﾉﾑｼｰｸｴﾝｽﾃﾞｰﾀからの Empirical Bayesian Mutation Calling法(EBCall)を開発した。詳細にがんｹﾞﾉﾑにおけるｻﾌﾞｸﾛｰﾝ構造を調べるためには、ｱﾚﾙ比率が低い変異をできるだけ高感度に検出することが必要である。しかし、変異のｱﾚﾙ比率が低くなるにつれてｼｰｸｴﾝｽｴﾗｰとの区別が難しくなるために、既存の変異検出法ではｱﾚﾙ比率が10％以下の変異の検出は難しいと考えられていた。そこで、がんｹﾞﾉﾑにおける後天的点変異をこれまでよりも高感度に検出するための新たな統計手法EBCallを開発した。ｹﾞﾉﾑのﾎﾟｼﾞｼｮﾝごとにｼｽﾃﾏﾃｨｯｸｴﾗｰが生じやすい個所があるという現象があるが、これまでの手法ではそうした情報を考慮せず、どのﾎﾟｼﾞｼｮﾝにおいても同一の閾値を用いていた。これに対し、本手法では、複数のｺﾝﾄﾛｰﾙ検体からｴﾗｰの度合いを推定しつつ、変異ｺｰﾙの際に利用するというｱﾌﾟﾛｰﾁを採用し、経験ﾍﾞｲｽﾞ理論に基づいて定式化した。これにより既存手法に比べて感度や正確性が上昇し、さらに2%～10%ほどのｻﾌﾞｸﾛｰﾝの検出が可能になることを実証することができた。
(2)RNA、タンパク質、代謝物質からなるﾏﾙﾁｵﾐｸｽﾃﾞｰﾀから代謝ﾈｯﾄﾜｰｸを推定するための統計的手法を考案した。この統計的手法は、頑健な相関係数をもったlow-order partial correlationを用いたものである。従来のpartial correlationを用いた代謝ﾈｯﾄﾜｰｸ推定では、推定性能の問題、計算可能性の問題等があったが、考案した統計的手法ではこれらの問題を解決し、さらに、従来法では検出できなかった代謝制御をも検出可能となった。
(3)班員、及び連携研究者等とのシステムがんの共同研究をすすめ、ｼｰｸｴﾝｽ､ﾄﾗﾝｽｸﾘﾌﾟﾄｰﾑ､ｴﾋﾟｹﾞﾉﾑの大規模ﾃﾞｰﾀ解析を通して、病態の原因遺伝子及びその変異の探索に貢献した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまで継続して開発してきたシステム解析のための個々の要素技術開発は、完了した。一方、あらたな問題として、がんのヘテロ性をシステム的に理解するための方法論の開発が必要となり、研究をより深化させている。また、班員、及び連携研究者との共同研究が大きく進み、その成果が多数出すことができた。

Strategy for Future Research Activity

システムがん全体における情報系・統計科学研究者のデータ処理の負荷が公募班への支援の中でますます大きくなり、この人的資源配分の調整を行う。また、計算資源はおもに東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターのスパコン及び「京」コンピュータを利用しているが、ストレージを始めとして計算資源の不足は益々深刻しており、別途、データ解析が停滞しない方策をとる。

Research Products

• [Journal Article] BCOR and BCORL1 mutations in myelodysplastic syndromes and related disorders (2013)
  • Author(s): Damm F, Chesnais V, Nagata Y, Yoshida K, Okuno Y, Itzykson R, Sanada M, Shiraishi Y, Gelsi-Boyer V, Miyano S, Mori H, Shih LY, Park S, Dreyfus F, Rose C, Cheze S, Vey N, Legentil M, Duffourd Y, de Botton S, Preudhomme C, Birnbaum D, Bernard OA, Ogawa S, Fontenay M, Kosmider O.
  • Journal Title: Blood Volume: 122(18) Pages: 3169-3177
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel recurrent mutations in the RAS-like GTP-binding gene RIT1 in myeloid malignancies (2013)
  • Author(s): Gomez-Segui I, Makishima H, Jerez A, Yoshida K, Przychodzen B, Miyano S, Shiraishi Y, Husseinzadeh HD, Guinta K, Clemente M, Hosono N, McDevitt MA, Moliterno AR, Sekeres MA, Ogawa S, Maciejewski JP.
  • Journal Title: Leukemia Volume: 27(9) Pages: 1943-1946
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Twist2 functions as a tumor suppressor in murine osteosarcoma cells (2013)
  • Author(s): Ishikawa T, Shimizu T, Ueki A, Yamaguchi SI, Onishi N, Sugihara E, Kuninaka S, Miyamoto T, Morioka H, Nakayama R, Kobayashi E, Toyama Y, Mabuchi Y, Matsuzaki Y, Yamaguchi R, Miyano S, Saya H.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 104(7) Pages: 880-888
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multi-omics approach for estimating metabolic networks using low-order partial correlations (2013)
  • Author(s): Kayano M, Imoto S, Yamaguchi R, Miyano S.
  • Journal Title: J Comput Biol. Volume: 20(8) Pages: 571-582
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • Author(s): Kon A, Shih LY, Sanada M, Shiraishi Y, Okuno Y, Nagae G, Nishimoto A, Nowak D, Sato Y, Shimamura T, Tanaka H, Chiba K, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Nakamaki T, Ishiyama K, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Chiba S, Mori H, Nakauchi H, Koeffler HP, Aburatani H, Haferlach T, Shirahige K, Miyano S, Ogawa S.
  • Journal Title: Nature Genet. Volume: 45(10) Pages: 1232-1237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies (2013)
  • Author(s): Makishima H, Yoshida K, Nguyen N, Okuno Y, Ng KP, Gudmundsson KO, Vishwakarma BA, Jerez A, Gomez-Segui I, Takahashi M, Shiraishi Y, Nagata Y, Guinta K, Mori H, Sekeres MA, Chiba K, Tanaka H, Muramatsu H, Sakaguchi H, Paquette RL, McDevitt MA, Kojima S, Saunthararajah Y, Miyano S, Shih LY, Du Y, Ogawa S, Maciejewski JP.
  • Journal Title: Nature Genet. Volume: 45(8) Pages: 942-946
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Multilayer cluster heat map visualizing biological tensor data (2013)
  • Author(s): Niida A, Tremmel G, Imoto S, Miyano S.
  • Journal Title: Lecture Notes in Bioinformatics Volume: 8213 Pages: 116-125
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages (2013)
  • Author(s): Osawa T, Tsuchida R, Muramatsu M, Shimamura T, Wang F, Suehiro JI, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, Shibuya M.
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 73(10) Pages: 3019-3028
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clonal selection in xenografted TAM recapitulates the evolutionary process of myeloid leukemia in Down syndrome (2013)
  • Author(s): Saida S, Watanabe K, Sato-Otsubo A, Terui K, Yoshida K, Okuno Y, Toki T, Wang RN, Shiraishi Y, Miyano S, Kato I, Morishima T, Fujino H, Umeda K, Hiramatsu H, Adachi S, Ito E, Ogawa S, Ito M, Nakahata T, Heike T.
  • Journal Title: Blood Volume: 121(21) Pages: 4377-4387
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia (2013)
  • Author(s): Sakaguchi H, Okuno Y, Muramatsu H, Yoshida K, Shiraishi Y, Takahashi M, Kon A, Sanada M, Chiba K, Tanaka H, Makishima H, Wang X, Xu Y, Doisaki S, Hama A, Nakanishi K, Takahashi Y, Yoshida N, Maciejewski JP, Miyano S, Ogawa S, Kojima S.
  • Journal Title: Nature Genet. Volume: 45(8) Pages: 937-941
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Integrated molecular analysis of clear-cell renal cell carcinoma (2013)
  • Author(s): Sato Y, Yoshizato T, Shiraishi Y, Maekawa S, Okuno Y, Kamura T, Shimamura T, Sato-Otsubo A, Nagae G, Suzuki H, Nagata Y, Yoshida K, Kon A, Suzuki Y, Chiba K, Tanaka H, Niida A, Fujimoto A, Tsunoda T, Morikawa T, Maeda D, Kume H, Sugano S, Fukayama M, Aburatani H, Sanada M, Miyano S, Homma Y, Ogawa S.
  • Journal Title: Nature Genet. Volume: 45(8) Pages: 860-867
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A strategy to select suitable physicochemical attributes of amino acids for protein fold recognition (2013)
  • Author(s): Sharma A, Paliwal KK, Dehzangi A, Lyons J, Imoto S, Miyano S.
  • Journal Title: BMC Bioinformatics Volume: 14(1) Pages: 233
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Principal component analysis using QR decomposition (2013)
  • Author(s): Sharma A, Paliwal KK, Imoto S, Miyano S
  • Journal Title: International J Machine Learning and Cybernetics Volume: 4(6) Pages: 679-683
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An empirical Bayesian framework for somatic mutation detection from cancer (2013)
  • Author(s): Shiraishi Y, Sato Y, Chiba K, Okuno Y, Nagata Y, Yoshida K, Shiba N, Hayashi Y, Kume H, Homma Y, Sanada M, Ogawa S, Miyano S
  • Journal Title: Nucleic Acids Res. Volume: 41(7) Pages: e89
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The rs6983267 SNP is associated with MYC transcription efficiency, which promotes progression and worsens prognosis of colorectal cancer (2013)
  • Author(s): Takatsuno Y, Mimori K, Yamamoto K, Sato T, Niida A, Inoue H, Imoto S, Kawano S, Yamaguchi R, Toh H, Iinuma H, Ishimaru S, Ishii H, Suzuki S, Tokudome S, Watanabe M, Tanaka JI, Kudo SE, Mochizuki H, Kusunoki M, Yamada K, Shimada Y, Moriya Y, Miyano S, Sugihara K, Mori M
  • Journal Title: Ann Surg Oncol. Volume: 20(4) Pages: 1395-1402
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Plastin3 is a novel marker for circulating tumor cells undergoing the epithelial-mesenchymal transition and is associated with colorectal cancer prognosis (2013)
  • Author(s): Yokobori T, Iinuma H, Shimamura T, Imoto S, Sugimachi K, Ishii H, Iwatsuki M, Ota D, Ohkuma M, Iwaya T, Nishida N, Kogo R, Sudo T, Tanaka F, Shibata K, Toh H, Sato T, Barnard GF, Fukagawa T, Yamamoto S, Nakanishi H, Sasaki S, Miyano S, Watanabe T, Kuwano H, Mimori K, Pantel K, Mori M
  • Journal Title: Cancer Res. Volume: 73(7) Pages: 2059-2069
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders (2013)
  • Author(s): Yoshida K, Toki T, Okuno Y, Kanezaki R, Shiraishi Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagata Y, Sato Y, Wang R, Shiba N, Chiba K, Tanaka H, Hama A, Hasegawa D, Nakamura K, Kanegane H, Tsukamoto K, Adachi S, Kawakami K, Kato K, Nishimura R, Izraeli S, Hayashi Y, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S
  • Journal Title: Nature Genet. Volume: 45 Pages: 1293-1299
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Targeting BIG3-PHB2 interaction to overcome tamoxifen resistance in breast cancer cells (2013)
  • Author(s): Yoshimaru T, Komatsu M, Matsuo T, Chen YA, Murakami Y, Mizuguchi K, Mizohata E, Inoue T, Akiyama M, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Miyoshi Y, Sasa M, Nakamura Y, Katagiri T
  • Journal Title: Nature Commun. Volume: 4 Pages: 2443-2013
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Cancer Gene Network Analysis (2013)
  • Author(s): Satoru Miyano
  • Organizer: The 24th International Conference on Genome Informatics (GIW 2013)
  • Place of Presentation: Biopolis, Singapore
  • Year and Date: 20131217-20131217
  • Invited
• [Presentation] Accelerating Systems Cancer Research by Supercomputer (2013)
  • Author(s): Satoru Miyano
  • Organizer: CSHL Asia Symposium “Frontiers in Bioinformatics and Computational Biology”
  • Place of Presentation: Suzhou Dushu Lake Conference Center, Cold Spring Harbor Laboratory Asia Watson Auditorium, PR China
  • Year and Date: 20130925-20130925
  • Invited
• [Presentation] Uncovering Gene Networks in Cancer by Computational Systems Biology (2013)
  • Author(s): Satoru Miyano
  • Organizer: The 48th Meeting of The Polish Biochemistry Society
  • Place of Presentation: Torun, Poland
  • Year and Date: 20130904-20130904
  • Invited
• [Presentation] ancer Gene Network Analysis with Supercomputer (2013)
  • Author(s): Satoru Miyano
  • Organizer: The 9th ISCB Student Council Symposium
  • Place of Presentation: Roof Graden, ICC, Berlin, Germany
  • Year and Date: 20130719-20130719
  • Invited
• [Presentation] Cancer Gene Network Analysis with Supercomputer (2013)
  • Author(s): Satoru Miyano
  • Organizer: The 3rd IEEE International Conference on Computational Advances in Bio and Medical Sciences (ICCABS 2013)
  • Place of Presentation: Crowne Plaza New Orleans-Airport, New Orleans, USA
  • Year and Date: 20130613-20130613
  • Invited
• [Remarks] システム的統合理解に基づくがんの先端的診断、治療、予防法の開発
  • URL: http://cancersystem.hgc.jp/