2023 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of self-derived molecules recognized by immune sensors
| Project Area | Reevaluation of self recognition by immune system to decipher its physiological advantages and pathological risk |
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22H05183
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井貫 晋輔 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70736272)
長江 雅倫 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (60619873)
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| Project Period (FY) |
2022-06-16 – 2027-03-31
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| Keywords | 免疫学 / 自己認識 / 自然免疫受容体 / Dectin-1 / 自然免疫型T細胞 / T細胞受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫系はこれまで非自己病原体を認識して排除する生体防御システムとして考えられてきた。しかし近年、免疫系が自己成分も認識していることがわかってきた。特に免疫系の自己認識には自己を攻撃する有害な「罪」の側面だけでなく、生体にとって有益な「功」の側面があることが明らかになりつつある。
我々のグループは、これまで免疫受容体が認識する生体分子の同定プラットフォームを構築し、C型レクチン受容体などの自然免疫受容体の内因性リガンドの同定や、MAIT細胞やNKT細胞などの自然免疫型T細胞の自己抗原の同定など、多くの自己反応性物質の単離・同定を行ってきた。本研究はこれまでに培った方法論を拡充し、自然免疫受容体が認識する自己成分の戦略的同定を目的としている。また免疫受容体の自己認識がもたらす「功」の側面を明らかにすることで、新たな生物学的意義を提唱し、免疫学に留まらない全生命現象の理解への貢献を目指している。
令和５年度は、昨年度から引き続き自然免疫受容体が認識する自己成分の同定を行った。その結果、自然免疫受容体の一つであり、真菌の受容体として知られていたDectin-1が、マウスの肝臓から抽出された水溶性画分を認識することを見出した。この水溶性画分は無菌マウスからも抽出されることから自己由来であることが考えられた。さらにDectin-1欠損マウスでは野生型マウスに比べて急性肝障害モデルや非アルコール性脂肪肝炎モデルにおいて炎症が改善していること、またDectin-1応答性の水溶性画分をマウスに注入すると肝炎を誘導することが明らかになった。
また、自然免疫型T細胞の制御に関わる自己由来脂質の構造活性相関研究、可視光応答性光触媒を用いた自己成分同定手法の開発基盤検討を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は免疫受容体の自己認識がもたらす生体保護作用を明らかにすることを目的としており、下記に示す研究課題を行うものである。
課題１：自然免疫受容体が認識する自己成分の戦略的同定
課題２：自然免疫型T細胞受容体が認識する自己保護性脂質の戦略的同定
まず課題1に関しては、他の領域メンバーと共同で、自然免疫受容体の網羅的なレポーター細胞ライブラリーの作成を進めている。またT細胞受容体の自己エピトープの同定に向けて内因性蛋白質由来ペプチド抗原ライブラリーを作成し、１段階のスクリーニングで簡便に抗原同定が可能となる検出系の確立を進めている。また課題２に関しては、自然免疫型T細胞受容体と抗原提示分子を導入したレポーター細胞を作成し、薄層クロマトグラフィーなどにより自己由来脂質を分離・精製し、レポーター細胞と共培養することで内因性リガンドの探索を進めている。
また、自然免疫型T細胞の制御に関わる自己脂質の構造活性相関研究を行ない、同定された自己由来の脂質関連化合物の各種誘導体を合成し、評価した。その結果、活性発現に関わる構造の一部を同定することに成功した。可視光応答性光触媒を用いた自己成分同定手法の開発基盤検討においては、ペプチド・タンパク質のタグ化を可能とする新たな反応形式の光触媒反応を開発した。自然免疫型T細胞の制御に関わる自己由来脂質の機能解析研究は順調に進んでいる。各種誘導体の合成ルートを確立し、合成・評価することで、当該脂質の構造活性相関情報を得ることに成功した。可視光応答性光触媒を用いた自己成分同定手法の開発検討についても、生理的条件下においてペプチドやタンパク質を修飾可能な独自手法を開発することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
課題１に関する今後の方策としては、引き続き全ての自然免疫受容体を網羅したレポーター細胞ライブラリーおよび自己ペプチド抗原ライブラリーの構築を進めると共に、構築されたプラットフォームは計画・公募班員に広く提供し、自然免疫受容体が認識する自己成分の網羅的な同定を進める予定である。レポーター細胞で得られた活性画分はNMR測定や質量分析により化学構造の決定を行う。さらに化学構造が決定された場合には、自然免疫受容体のリガンド認識様式をクライオ電顕解析およびX線結晶構造解析によって明らかにする。
課題２に関しては、ヒトCD1aおよび拘束性T細胞受容体を発現したレポーター細胞を用いて免疫抑制効果を持つ自己由来脂質成分の検出を行う。抑制効果が検出された画分は、高速液体クロマトグラフィーや薄層クロマトグラフィーを用いて高純度に単離、精製を行い、NMR測定および質量分析によって化学構造の決定を目指す。活性脂質が同定された場合には炎症モデルマウスを用いて自己保護性脂質の抗炎症効果を評価する。
今後も前年度と引き続き、自然免疫型T細胞の制御に関わる脂質関連化合物の機能解析では自己成分同定手法の開発基盤検討を継続する。自然免疫型T細胞の制御に関わる自己脂質の同定・機能解析については前年度までに得られた構造活性相関情報を元にさらなる構造展開を実施し、活性発現に関わる鍵構造の同定を進める。また、NMRやLC-MSを用いた自然免疫型T細胞の制御分子の同定を継続する。可視光応答性光触媒を用いた自己成分同定手法の開発基盤検討では、前年度までに開発した手法について、細胞レベルにおいても化学修飾可能な手法へと展開するために、修飾タグや触媒の改変を検討する。
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[Journal Article] Sulfated bile acid is a host-derived ligand for MAIT cells2024
Author(s)
Ito E, Inuki S, Izumi Y, Takahashi M, Dambayashi Y, Ciacchi L, Awad W, Takeyama A, Shibata K, Mori S, Mak JYW, Fairlie DP, Bamba T, Ishikawa E, Nagae M, Rossjohn J, Yamasaki S.
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Journal Title
Sci Immunol.
Volume: 9(91)
Pages: eade6924
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Linkage-Editing Pseudo-Glycans: A Reductive α-Fluorovinyl-C-Glycosylation Strategy to Create Glycan Analogs with Altered Biological Activities2024
Author(s)
Moriyama T, Yoritate M, Kato N, Saika A, Kusuhara W, Ono S, Nagatake T, Koshino H, Kiya N, Moritsuka N, Tanabe R, Hidaka Y, Usui K, Chiba S, Kudo N, Nakahashi R, Igawa K, Matoba H, Tomooka K, Ishikawa E, Takahashi S, Kunisawa J, Yamasaki S, Hirai G
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Journal Title
J Am Chem Soc.
Volume: 146(3)
Pages: 2237-2247
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Intranasal immunization with an RBD-hemagglutinin fusion protein harnesses preexisting immunity to enhance antigen-specific responses2023
Author(s)
Kawai A, Tokunoh N, Kawahara E, Tamiya S, Okamura S, Ono C, Anindita J, Tanaka H, Akita H, Yamasaki S, Kunisawa J, Okamoto T, Matsuura Y, Hirai T, Yoshioka Y
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 133(23)
Pages: e166827
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Establishment of an MR1 Presentation Reporter Screening System and Identification of Phenylpropanoid Derivatives as MR1 Ligands2023
Author(s)
Matsuoka T, Hattori A, Oishi S, Araki M, Ma B, Fujii T, Arichi N, Okuno Y, Kakeya H, Yamasaki S, Ohno H, Inuki S
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Journal Title
J Med Chem.
Volume: 66(17)
Pages: 12520-12535
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Archaeal Glycerolipids Are Recognized by C-Type Lectin Receptor Mincle2023
Author(s)
Oka S, Watanabe M, Ito E, Takeyama A, Matsuoka T, Takahashi M, Izumi Y, Arichi N, Ohno H, Yamasaki S, Inuki S
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Journal Title
J Am Chem Soc.
Volume: 145(33)
Pages: 18538-18548
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PGL-III, a Rare Intermediate of Mycobacterium leprae Phenolic Glycolipid Biosynthesis, Is a Potent Mincle Ligand.2023
Author(s)
Ishizuka S, van Dijk JHM, Kawakita T, Miyamoto Y, Maeda Y, Goto M, Le Calvez G, Groot LM, Witte MD, Minnaard AJ, van der Marel GA, Ato M, Nagae M, Codee JDC, Yamasaki S
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Journal Title
ACS Cent Sci.
Volume: 9(7)
Pages: 1388-1399
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural basis for plastic glycolipid recognition of the C-type lectin Mincle.2023
Author(s)
Furukawa A, Shuchi Y, Wang J, Guillen-Poza PA, Ishizuka S, Kagoshima M, Ikeno R, Kumeta H, Yamasaki S, Matsumaru T, Saitoh T, Maenaka K.
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Journal Title
Structure
Volume: 31(9)
Pages: 1077-1085
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Aryl-functionalised α,α'-Trehalose 6,6'-Glycolipid Induces Mincle-independent Pyroptotic Cell Death2023
Author(s)
Kodar K, Dangerfield EM, Foster AJ, Forsythe D, Ishizuka S, McConnell MJ, Yamasaki S, Timmer MSM, Stocker BL
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Journal Title
Inflammation
Volume: 46(4)
Pages: 1365-1380
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] COVID-19 relapse associated with SARS-CoV-2 evasion from CD4+ T-cell recognition in an agammaglobulinemia patient.2023
Author(s)
Morita R, Kubota-Koketsu R, Lu X, Sasaki T, Nakayama EE, Liu YC, Okuzaki D, Motooka D, Wing JB, Fujikawa Y, Ichida Y, Amo K, Goto T, Hara J, Shirano M, Yamasaki S, Shioda T.
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Journal Title
iScience
Volume: 26(5)
Pages: 106685
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Ligand-Controlled Stereoselective Synthesis and Biological Activity of 2-Exomethylene Pseudo-glycoconjugates: Discovery of Mincle-Selective Ligands.2023
Author(s)
Ikazaki T, Ishikawa E, Tamashima H, Akiyama H, Kimuro Y, Yoritate M, Matoba H, Imamura A, Ishida H, Yamasaki S, Hirai G.
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Journal Title
Angew Chem Int Ed Engl.
Volume: 62(22)
Pages: e202302569
DOI
Peer Reviewed
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