2014 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Elucidation of neural computation for prediction and decision making: toward better human understanding and applications |
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| Project/Area Number |
23120006
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| Research Institution | Tamagawa University |
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Principal Investigator |
坂上 雅道 玉川大学, 脳科学研究所, 教授 (10225782)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 前頭前野 / 推移的推論 / 選言的推論 / ウイルスベクター / 大脳基底核 / 意思決定 / DREADD |
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| Outline of Annual Research Achievements |
モデルフリー機能は、経験したことを再現する機能であり、モデルベース機能は経験に基づきながらも、それらを組み合わせることにより、全く新しい環境にも柔軟に適応できる機能であると定義されてきた。これまで、前頭前野外側部がモデルベース機能を、大脳基底核がモデルフリー機能を担っていると考えられてきた。平成25年度までに、推論課題遂行中のサル前頭前野外側部、並びに大脳基底核線条体から、単一ニューロン活動の記録を行い、上記仮説を実証的に検証するとともに、前頭前野と線条体の本質的違いは、情報の抽象化にあるという仮説を提唱した。平成26年度は、この仮説を検証するための研究を行い、前頭前野外側部ニューロンは、刺激情報のカテゴリー化を行うことにより、カテゴリー推論を可能にしていることを見出した。このようなカテゴリー化は、線条体には見られなかった。
加えて、このような機能的な違いのある報酬の予測に関わる2つの領域が、解剖学的連結を介して、どのように相互作用しているのかを調べるために、ウイルスベクターを使って2つの領域間の情報伝達を遮断するための実験を始めた。平成26年度は、サルの前頭前野に、Cre依存的な人工受容体（DREADD）を発現させるAAVベクターを感染させ、その投射先である線条体に、逆行性に軸索をさかのぼってCreを運ぶ別のレンチウイルスベクターを感染させた。その結果、前頭前野にCre依存的にDREADDが発現した証拠となるマーカー(RFP)が発現したことを確認した（論文投稿中）。今回使用するDREADD（Ｇタンパク質結合受容体）は、特定のリガンド（クロザピン-N-オキシド (CNO）)を静脈ないしは腹腔より全身投与することによって、その働きをコントロールできるものであり、セッション前に当該薬物を投与することで、課題遂行中にその経路の活動を抑制し続けることができると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデルフリー的機能は、経験したことを再現する機能であり、モデルベース的機能は経験に基づきながらも、それらを組み合わせることにより、新しい環境に適応できる機能であると定義されている。これまで、前頭前野外側部がモデルベース機能を、大脳基底核線条体がモデルフリー機能を担っていると考えられてきた。
本研究課題では、2つの研究を行うことを提案した。ひとつは、推論課題遂行中のサル前頭前野と線条体から単一ニューロン活動を記録し、モデルベース的機能vs.モデルフリー的機能という観点から、その違いを明らかにしようとするものであった。この研究では、前頭前野に推移的推論機能が見られるのに対し、大脳基底核ではそれが見られないことを明らかにし、高次認知機能の脳の基礎的メカニズム解明に大きな貢献を果たすことができた（Journal of Neuroscience（2014）に発表）。
ふたつ目は、前頭前野と線条体が、どのように相互作用し、情報が統合されていくのかという研究である。この目的を達成するために、ウイルスベクターを使って2つの領域間の情報伝達を遮断する実験を行う。最終的には、前頭前野外側部にCre依存的に人工受容体（DREADD）を発現させるAAVベクターを感染させ、その投射先である線条体に、逆行性に軸索をさかのぼってCreを運ぶレンチウイルスベクターを感染させる。その結果、前頭前野の線条体投射ニューロンにだけDREADDが発現することになるが、特定のリガンド（クロザピン-N-オキシド(CNO)）を投与することによって、DREADDの働きをコントロールすることができ、この投射の機能的意味を探ることができる。平成26年度までに、2重感染が起こるかどうかのテストを行い、前頭前野にCre依存的にDREADDが発現した証拠となるマーカー（RFP）が発現したことを確認した（論文投稿中）。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度は、2頭の二ホンザルを使って、サルの前頭前野にCre依存的な人工受容体（DREADD）を発現させるAAVベクターを感染させ、その投射先である大脳基底核線条体に逆行性に軸索をさかのぼってCreを運ぶレンチウイルスベクターを感染させた。その結果、前頭前野にCre依存的にDREADDが発現した証拠となるマーカー（RFP）が発現したことを確認し、論文にまとめて国際誌に投稿した（現在、revision中）。現在までに、それとは別のサルを使って、同じ方法で、前頭前野外側部の線条体投射ニューロンに、DREADD（Ｇタンパク質結合受容体）を発現させたサルに、DREADDのリガンドであるクロザピン-N-オキシド（CNO）を静脈から全身投与することによって、ニューロン活動を低下させる実験を開始した。サルには、あらかじめ、非対称報酬遅延反応課題を学習させており、CNO投与による前頭前野外側部-大脳基底核線条体回路機能の低下に伴う、課題遂行成績の変化を調べている。さらに、平成27年度は、前頭前野外側部、大脳基底核線条体ニューロンのCNO投与前後の活動変化を記録することにより、前頭前野外側部-大脳基底核線条体回路機能の低下に伴うニューロンレベルでの変化も調べる。
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Research Products
(9 results)
