ポリサルファ代謝系を介する新しい抗酸化ストレス制御機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life
• Project/Area Number: 26111008
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 上原 孝 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321) ; 渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228) ; 澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756) ; 朽津 和幸 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50211884) ; 井田 智章 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70570406)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: 活性酸素 / 代謝 / ケミカルバイオロジー / メタボローム / 抗酸化

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、システインのイオウ付加体であるシステインパースルフィドをはじめとする活性ポリスルフィドの生理機能に注目し、メタボローム解析手法（ポリサルファメタボローム）を駆使して、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌を解明することを目的としている。昨年度までの研究において、高感度タンデム質量分析計（LC-MS/MS）による各種ポリスルフィドの検出・同定システムの開発に成功し、ヒトおよびマウスの生体内に様々なポリスルフィドが各種レベルで存在し、抗酸化シグナル制御に関わることを明らかにしてきた。本年度は、細胞内ポリスルフィド生成機構の詳細な解析とタンパク質ポリサルファ化（ポリチオール化）の解析を行った。これまでに、細胞内ポリスルフィド生成系としてシスタチオニンβ-シンターゼやシスタチオニンγ-リアーゼの関与を明らかにしてきたが、新規ポリスルフィド検出・同定システムによる詳細な解析の結果、タンパク質翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系の存在を見いだした。この新規ポリスルフィド生成系は大腸菌から哺乳類細胞まで保存されており、これら生物の細胞内における主要なポリスルフィド産生系として機能していることが示された。さらに、この新規ポリスルフィド生成系は、システイニル-tRNAにポリスルフィドを導入することにより、タンパク質翻訳に共役して様々なタンパク質のポリサルファ化に関わることが分かった。これらのことから、翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系が細胞内ポリサルファ動態およびタンパク質ポリサルファ化の制御に重要な役割を果たしていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

新規ポリスルフィド生成系の発見があり、その役割の解明のための追加実験を行ったが、そのために本研究の当初目的の一つである生体内活性イオウ・ポリサルファの生成機構の解明に関する知見をさらに深めることができ、研究はおおむね順調に進展していると評価できる。

Strategy for Future Research Activity

本研究の当初目的に照らして、研究遂行の上での問題はなく順調に研究が進展している。今後は、新しく発見したポリスルフィド生成系の役割の解明を中心として、当初計画どおり、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌解明に向けた研究を推進していく。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Sonoma State University/University of California, Davis/Washington State University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Sonoma State University/University of California, Davis/Washington State University
  • # of Other Institutions: 2
• [Int'l Joint Research] King's College London(英国)
  • Country Name: UNITED KINGDOM
  • Counterpart Institution: King's College London
• [Journal Article] Persistent activation of cGMP-dependent protein kinase by a nitrated cyclic nucleotide via site specific protein S-guanylation (2016)
  • Author(s): Akashi S, Ahmed KA, Sawa T, Ono K, Tsutsuki H, Burgoyne JR, Ida T, Horio E, Prysyazhna O, Oike Y, Rahaman MM, Eaton P, Fujii S, Akaike T.
  • Journal Title: Biochemistry Volume: 55 Pages: 751-761
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.5b00774.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Redox signaling regulated by electrophiles and reactive sulfur species (2016)
  • Author(s): Nishida M, Kumagai Y, Ihara H, Fujii S, Motohashi H, Akaike T.
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr Volume: 58 Pages: 91-98
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-111
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Reactive sulfur species-mediated activation of the Keap1-Nrf2 pathway by 1,2-napthoquinone through sulfenic acids formation under oxidative stress. (2015)
  • Author(s): Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 28 Pages: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement of reactive persulfides in biological bismethylmercury sulfide formation (2015)
  • Author(s): Abiko Y, Yoshida E, Ishii I, Fukuto JM, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 28 Pages: 1301-1306
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00101.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 8-Mercapto-cyclic GMP mediates hydrogen sulfide-induced stomatal closure in Arabidopsis (2015)
  • Author(s): Honda K, Yamada N, Yoshida R, Ihara H, Sawa T, Akaike T, Iwai S.
  • Journal Title: Plant Cell Physiol Volume: 56 Pages: 1481-1489
  • DOI: 10.1093/pcp/pcv069.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Hyperhomocysteinemia abrogates fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion by limiting bioavailability of hydrogen sulfide anions (2015)
  • Author(s): Nakano S, Ishii I, Shinmura K, Tamaki K, Hishiki T, Akahoshi N, Ida T, Nakanishi T, Kamata S, Kumagai Y, Akaike T, Fukuda K, Sano M, Suematsu M.
  • Journal Title: J Mol Med (Berl) Volume: 93 Pages: 879-889
  • DOI: 10.1007/s00109-015-1271-5.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Formation of sulfur adducts of N-acetyl-p-benzoquinoneimine, an electrophilic metabolite of acetaminophen in vivo: participation of reactive persulfides (2015)
  • Author(s): Abiko Y, Ishii I, Kamata S, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Ihara H, Akaike T, Kumagai Y.
  • Journal Title: Chem Res Toxicol Volume: 28 Pages: 1796-1802
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00245.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 8-Nitro-cGMP enhances SNARE complex formation through S-guanylation of Cys90 in SNAP25 (2015)
  • Author(s): Kunieda K, Tsutsuki H, Ida T, Kishimoto Y, Kasamatsu S, Sawa T, Goshima N, Itakura M, Takahashi M, Akaike T, Ihara H.
  • Journal Title: ACS Chem Neurosci Volume: 6 Pages: 1715-1725
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.5b00196.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Thiosulfate mediates cytoprotective effects of hydrogen sulfide against neuronal ischemia (2015)
  • Author(s): Marutani E, Yamada M, Ida T, Tokuda K, Ikeda K, Kai S, Shirozu K, Hayashida K, Kosugi S, Hanaoka K, Kaneki M, Akaike T, Ichinose F.
  • Journal Title: J Am Heart Assoc Volume: 4 Pages: e002125
  • DOI: 10.1161/JAHA.115.002125.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The development of fluorescent probes for visualizing intracellular hydrogen polysulfides (2015)
  • Author(s): Chen W, Rosser EW, Matsunaga T, Pacheco A, Akaike T, Xian M.
  • Journal Title: Angew Chem Int Ed Engl Volume: 54 Pages: 13961-13965
  • DOI: 10.1002/anie.201506887.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Expressions of mitogen-activated protein kinases (2015)
  • Author(s): Aoyama M, Osuka K, Usuda N, Watanabe Y, Takayasu M.
  • Journal Title: J Neurotrauma Volume: 32 Pages: 1064-1070
  • DOI: 10.1089/neu.2014.3594.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Increased ICP promotes CaMKII-mediated phosphorylation of neuronal NOS at Ser847 in the hippocampus immediately after subarachnoid hemorrhage (2015)
  • Author(s): Makino K, Osuka K, Watanabe Y, Usuda N, Hara M, Aoyama M, Takayasu M, Wakabayashi T.
  • Journal Title: Brain Res Volume: 1616 Pages: 19-25
  • DOI: 10.1016/j.brainres.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of histone deacetylase 6 activity via S-nitrosylation (2015)
  • Author(s): Okuda K, Ito A, Uehara T.
  • Journal Title: Biol Pharm Bull Volume: 38 Pages: 1434-1437
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00364.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Regulation of the unfolded protein response via S-nitrosylation of sensors of endoplasmic reticulum stress (2015)
  • Author(s): Nakato R, Ohkubo Y, Konishi A, Shibata M, Kaneko Y, Iwawaki T, Nakamura T, Lipton SA, Uehara T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 5 Pages: 14812
  • DOI: 10.1038/srep14812.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Autophagy supports biomass production and nitrogen use efficiency at the vegetative stage in rice. (2015)
  • Author(s): Wada S, Hayashida Y, Izumi M, Kurusu T, Hanamata S, Kanno K, Kojima S, Yamaya T, Kuchitsu K, Makino A, Ishida H.
  • Journal Title: Plant Physiology Volume: 168 Pages: 60-73
  • DOI: 10.1104/pp.15.00242.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Establishment of monitoring methods for autophagy in rice reveals autophagic recycling of chloroplasts and root plastids during energy limitation (2015)
  • Author(s): Izumi M, Hidema J, Wada S, Kondo E, Kurusu T, Kuchitsu K, Makino A, Ishida H.
  • Journal Title: Plant Physiology Volume: 167 Pages: 1307-1320
  • DOI: 10.1104/pp.114.254078.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The chemical biology of hydropersulfides (RSSH): Chemical stability, reactivity and redox roles (2015)
  • Author(s): Saund SS, Sosa V, Henriquez S, Nguyen QN, Bianco CL, Soeda S, Millikin R, White C, Le H, Ono K, Tantillo DJ, Kumagai Y, Akaike T, Lin J, Fukuto JM.
  • Journal Title: Arch Biochem Biophys Volume: 588 Pages: 15-24
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.10.016
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Plant signaling networks involving Ca2+ and Rboh/Nox-mediated ROS production under salinity stress. (2015)
  • Author(s): Kurusu T, Kuchitsu K, Tada Y.
  • Journal Title: Front Plant Sci Volume: 6 Pages: 427
  • DOI: 10.3389/fpls.2015.00427
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 感染性微生物：H. cinaedi (2015)
  • Author(s): 松永哲郎, 藤井重元, 赤池孝章.
  • Journal Title: 動脈硬化予防 Volume: 14 Pages: 66-71
• [Journal Article] 活性イオウ分子による酸化・ニトロ化ストレス制御 (2015)
  • Author(s): 笠松真吾、井田智章、藤井重元、赤池孝章.
  • Journal Title: Respiratory Medical Research Volume: 3 Pages: 70-75
• [Journal Article] 活性イオウ分子種による酸化ストレス制御 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章、藤井重元.
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 63 Pages: 502-506
• [Journal Article] 細菌感染における酸化ストレスシグナル制御と感染防御論 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Journal Title: 日本細菌学雑誌 Volume: 70 Pages: 339-349
  • DOI: 10.3412/jsb.70.339
  • Open Access
• [Journal Article] Nitric Oxide (NO) (2015)
  • Author(s): 赤池孝章、藤井重元.
  • Journal Title: 生体の科学 Volume: 66 Pages: 396-397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] イネの生殖器官発達におけるオートファジーの新たな役割 (2015)
  • Author(s): 来須孝光、小谷野智子、花俣繁、朽津和幸.
  • Journal Title: バイオイメージング Volume: 24 Pages: 7-11
• [Presentation] 活性イオウ分子種の生体内生成と生理機能 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 日本薬学会 第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
  • Invited
• [Presentation] 細菌の新しいシグナル伝達物質：8-ニトロ-cGMPの生成と機能解析 (2016)
  • Author(s): 井田智章、松永哲郎、赤司壮一郎、ジョン ミンギョン、津々木博康、藤井重元、居原 秀、澤 智裕、赤池孝章.
  • Organizer: 第89回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪市天王寺区）
  • Year and Date: 2016-03-23 – 2016-03-25
• [Presentation] 活性システインパースルフィドの生合成機構とレドックス制御機能 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第89回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター（横浜市西区）
  • Year and Date: 2016-03-09 – 2016-03-11
  • Invited
• [Presentation] Polysulfides and redox signaling (2016)
  • Author(s): Takaaki Akaike
  • Organizer: The 2016 Oxygen Radicals Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Ventura Beach Marriott（Ventura, CA, USA）
  • Year and Date: 2016-02-07 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of metabolome analysis for reactive sulfur species (2016)
  • Author(s): Ida T, Kasamatsu S, Fujii S, Sawa T, Ihara H, Akaike T.
  • Organizer: The 2016 Oxygen Radicals Gordon Research Conference
  • Place of Presentation: Ventura Beach Marriott（Ventura, CA, USA）
  • Year and Date: 2016-02-07 – 2016-02-12
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 細菌感染における酸化ストレスシグナル制御と感染防御論 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 平成27年度 学校法人北里研究所 第25回学会受賞者特別講演会
  • Place of Presentation: 北里大学白金キャンパス薬学部コンベンションホール（東京都港区）
  • Year and Date: 2016-01-29 – 2016-01-29
  • Invited
• [Presentation] 活性イオウ分子種：総論 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 新学術領域研究「酸素生物学」・「レドックス委員会」合同シンポジウム2016「活性イオウ分子種の科学と生体機能の解明に向けて」
  • Place of Presentation: 名古屋大学シンポジオン（名古屋市千種区）
  • Year and Date: 2016-01-23 – 2016-01-23
  • Invited
• [Presentation] 活性イオウメタボライトのLC-MS/MS解析 (2016)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、澤 智裕.
  • Organizer: 新学術領域研究「酸素生物学」・「レドックス委員会」合同シンポジウム2016「活性イオウ分子種の科学と生体機能の解明に向けて」
  • Place of Presentation: 名古屋大学シンポジオン（名古屋市千種区）
  • Year and Date: 2016-01-23 – 2016-01-23
  • Invited
• [Presentation] 活性イオウ分子種：新しい活性酸素制御因子の生合成と制御機構 (2016)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 昭和大学学士会後援セミナー
  • Place of Presentation: 昭和大学（東京都品川区）
  • Year and Date: 2016-01-07 – 2016-01-07
  • Invited
• [Presentation] Antioxidant electrophilic signaling regulated by reactive sulfur species and its translational biosynthesis (2015)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区)
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • Invited
• [Presentation] タンパク質ポリサルファ化の分子メカニズムの解明 (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、魏 范研、富澤一仁、長尾翌手可、鈴木 勉、熊谷嘉人、澤 智裕、笠松真吾、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（神戸市中央区)
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Protein-bound reactive sulfur species and its translational biosynthesis: potential implication for oxidative stress and tumor biology (2015)
  • Author(s): Takaaki Akaike
  • Organizer: The 46th International Symposium of The Princess Takamatsu Cancer Research Fund
  • Place of Presentation: パレスホテル東京（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-11-17 – 2015-11-19
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Reactive persulfide species: Its antioxidant redox signaling and translational biosynthesis (2015)
  • Author(s): Takaaki Akaike
  • Organizer: 文部科学省 私立大学戦略的研究基盤形成支援事業 生体分子コバレント修飾の革新的解析拠点形成 第２回国際シンポジウム New Aspects of Covalent modifications from Small to Large Molecules
  • Place of Presentation: 昭和薬科大学（東京都町田市)
  • Year and Date: 2015-08-31 – 2015-09-01
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 活性イオウ分子システインパースルフィドのタンパク質翻訳機構：タンパク質ポリチオール化 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第42回日本毒性学会学術年会
  • Place of Presentation: 石川県音楽堂、金沢市アートホール、ホテル日航金沢（石川県金沢市）
  • Year and Date: 2015-06-29 – 2015-07-01
  • Invited
• [Presentation] 活性システインパースルフィドのメタボロームおよびプロテオーム解析 (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、澤 智裕、土屋幸弘、渡邊泰男、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第15回日本NO学会学術集会
  • Place of Presentation: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-27
• [Presentation] システインパースルフィドの新しいタンパク質翻訳機構：タンパク質ポリチオール化 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第15回日本蛋白質科学会年会
  • Place of Presentation: あわ銀ホール（徳島市）
  • Year and Date: 2015-06-24 – 2015-06-26
  • Invited
• [Presentation] 活性酸素のシグナル伝達機構の解明（学会賞受賞講演） (2015)
  • Author(s): 赤池孝章
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-12
  • Invited
• [Presentation] 活性システインパースルフィドのメタボロミクスとプロテオミクス (2015)
  • Author(s): 井田智章、居原 秀、澤 智裕、土屋幸弘、渡邊泰男、藤井重元、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • Place of Presentation: かごしま県民交流センター（鹿児島市）
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-12
• [Book] Plant Programmed Cell Death (2015)
  • Author(s): Kurusu T, Higaki T, Kuchitsu K.
  • Total Pages: 306 (77-96)
  • Publisher: Springer International Publishing (Switzerland)
• [Book] 別冊・医学のあゆみ「レドックスUPDATE ― ストレス制御の臨床医学・健康科学」 (2015)
  • Author(s): 赤池孝章、藤井重元.
  • Total Pages: 360 (41-44)
  • Publisher: 医歯薬出版社（東京都）
• [Book] みてわかる薬学 図解 薬理学 (2015)
  • Author(s): 渡邊泰男
  • Total Pages: 873 (40-43, 71-75)
  • Publisher: 南山堂（東京都）
• [Remarks] 東北大学大学院医学系研究科環境保健医学分野ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/