2015 Fiscal Year Annual Research Report
ショウジョウバエを用いた細胞競合機構の遺伝学的解明
| Project Area | Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community |
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| Project/Area Number |
26114002
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井垣 達吏 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00467648)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高松 敦子 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20322670)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞競合 / 遺伝学 / ショウジョウバエ / 細胞極性 / 細胞死 / 細胞間コミュニケーション |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞競合とは、近接する同種の細胞間で環境適応度のより高い細胞 (勝者) が低い細胞 (敗者) を積極的に排除する現象であり、正常発生における組織構築過程や上皮に生じた前がん細胞の排除など、多様な生命現象に関わることが示されつつある。細胞競合現象の全貌を明らかにするためには、まずその制御因子や特異的マーカー分子を網羅的に単離・同定し、それらの役割と動作機序を明らかにすることが必須である。そこで本研究では、ショウジョウバエ上皮細胞競合モデルを用いて、細胞競合の制御に関わる因子群を網羅的に同定し、その役割と分子機序を遺伝学的に明らかにすることを目的とする。これまでに、約7500系統のショウジョウバエ突然変異系統を樹立してスクリーニングを行い、近接する極性崩壊細胞（細胞競合の敗者）を排除することができないelimination-defective (eld) 変異系統４系統を単離することに成功した。さらに、この中でも強いeld表現型を示すeld-4系統の責任遺伝子として、細胞表面リガンドSasを同定するとともに、in vivo RNAiスクリーニングにより細胞競合過程で機能すると考えられるsas受容体としてPTP10Dを同定した。平成２７年度は、SasおよびPTP10Dタンパク質が細胞競合の細胞境界面においてそれぞれ勝者細胞と敗者細胞のラテラル側に蓄積することを見いだすとともに、それによってトランス活性化される敗者細胞内でのPTO10Dシグナル経路を遺伝学的に明らかにした。一方、別のcomplementation groupとして単離されたeld変異体eld-5の責任遺伝子領域を絞り込み、その責任遺伝子としてToll経路を制御するタンパク質をコードする遺伝子を同定することに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、ショウジョウバエ上皮細胞競合モデルを用いて細胞競合制御因子を網羅的に探索・同定し、その細胞競合における役割と動作機序を明らかにしていくものである。これまでに、細胞競合の敗者として排除されるべき細胞（極性崩壊細胞）を排除できないelimination-defective (eld) 変異系統を８系統単離し、そのうち１つのcomplementation groupの責任遺伝子として細胞表面リガンドSasを同定するとともに、RNAiスクリーニングによりその受容体タンパク質PTP10Dの同定にも成功した。さらに、上皮組織中での細胞競合時におけるSasおよびPTP10Dの局在変化やそれによるシグナル活性変化も明らかにした。今後、Sas-PTP10Dシグナルの細胞競合制御メカニズムの詳細を明らかにしていくことで、極性崩壊により引き起こされる上皮の細胞競合現象の全貌が明らかになっていくと期待される。以上の経過から、本研究はおおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、本スクリーニングにより同定されたSas-PTP10Dシグナルによる細胞競合制御メカニズムの遺伝学的解析を行っていく。具体的には、勝者細胞―敗者細胞間の相互作用を介したSas-PTP10Dシグナル活性の制御機構、およびその活性化による細胞排除機構を明らかにしていく。また、極性崩壊以外の様々な要因で引き起こされる種々の細胞競合現象やがん制御におけるSas-PTP10Dシグナルの役割とその分子機序を解析していく。一方で、eld-5の責任遺伝子の解析を進めていく。
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