Hippoシグナル経路による細胞競合機構とその破綻病態

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community
• Project/Area Number: 26114005
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 鈴木 聡 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (10311565)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• Project Period (FY): 2014-06-27 – 2019-03-31
• Keywords: 細胞競合 / Hippo経路

Outline of Annual Research Achievements

Hippoシグナル伝達系は下流の転写共役因子YAPをリン酸化し、YAPの細胞増殖作用を負に制御することで、器官サイズや発がんを制御する。近年、ショウジョウバエにおいて、適応度の高い細胞が低い細胞を排除する細胞競合現象に、Hippo-YAPシグナル系が関与することが明らかとなった。しかしながら、哺乳動物Hippo-YAPシグナル系の細胞競合における役割については不明な点が多い。
本研究初年度は、ドキシサイクリン(DOX)依存的にYAP(5SA)、Ras(G12V)やv-Srcを発現するMDCKIIを樹立し、これらを赤色色素ラベル後、親株MDCKIIと1：50で混合培養したところ（対照群は、それぞれの細胞のみ）、DOX処理後24hrにおいて、YAP(5SA), Ras(G12V)やv-Srcの細胞の上方突出割合は上昇した。
また個体レベルにおける細胞競合を検討するために、HTVi法でYAP(5SA)cDNAを静注してモザイク状にいれると、活性化YAPを発現する肝細胞が消失することを見出した。また野生型マウスやYAPが活性化したマウスをYFPでラベルするための交配も完了した。このように、細胞競合の解析は着実に進んでいる。
また、扁平なメダカ変異体の解析から、YAPが細胞張力や組織張力の制御に関与して、組織の構築や配置に必須の役割を果たすことを見出した。細胞競合との関連は今後の課題であるが、「適応度」の差を感知機構の解明に貢献する可能性がある。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画していた実験は概ねこなしている。また、Hippo-YAP経路は、哺乳動物培養細胞においても細胞競合の関与することを示唆する結果であり、当初計画はほぼ満たされたと考える。これらのことから本研究課題は、ほぼ計画通りに進行しているものと思われる。

Strategy for Future Research Activity

In vitroでは、MDCK細胞の実験系を用いて、YAPのどの領域があるいはどの転写因子が細胞競合に必要を明らかにし、細胞競合に関与する下流の遺伝子の同定に進む。さらにMDCKのみならずケラチノサイトなど他の細胞における細胞競合もin vitroで解析する。
In vivoでは、肝臓における細胞競合の更なる解析の他に、皮膚移植時の細胞競合の有無時空間的に解析する。
また、YAPを欠失するメダカ変異体では細胞および組織の張力低下が観察されたので、マウスにおいても同様の実験を推進し、張力変化が来す細胞競合変化についても検討する。

Research Products

• [Journal Article] The AURKA/TPX2 axis drives colon tumorigenesis cooperatively with MYC. (2015)
  • Author(s): Takahashi Y, Sheridan P, Niida A, Sawada G, Uchi R, Mizuno H, Kurashige J, Sugimachi K, Sasaki S, Shimada Y, Hase K, Kusunoki M, Kudo S, Watanabe M, Yamada K, Sugihara K, Yamamoto H, Suzuki A, Doki Y, Miyano S, Mori M, Mimori K
  • Journal Title: Ann. Oncol. Volume: 26(5) Pages: 935-42
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape. (2015)
  • Author(s): Porazinski S, Wang H1, Asaoka Y, Behrndt M, Miyamoto T, Morita H, Hata S, Sasaki T, Krens SF, Osada Y, Asaka S, Momoi A, Linton S, Miesfeld JB, Link BA, Senga T, Castillo-Morales A, Urrutia AO, Shimizu N, Nagase H, Matsuura S, Bagby S, Kondoh H, Nishina H, Heisenberg CP, Furutani-Seiki M
  • Journal Title: Nature Volume: 0 Pages: in press
  • DOI: 10.1038/nature14215
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pten deletion in RIP-Cre neurons protects against type 2 diabetes by activating the anti-inflammatory reflex (2014)
  • Author(s): Wang L, Opland D, Tsai S, Luk CT, Schroer SA, Allison MB, Elia AJ, Furlonger C, Suzuki A, Paige CJ, Mak TW, Winer DA, Myers MG Jr, Woo M.
  • Journal Title: Nat. Med. Volume: 20(5) Pages: 484-92
  • DOI: 10.1038/nm.3527
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Unified Nomenclature and Amino Acid Numbering for Human PTEN (2014)
  • Author(s): Pulido R, Baker SJ, Barata JT,Carracedo A, Cid VJ, Chin-Sang ID, Dave V, den Hertog J, Jiang X, Lee SR, Losche M, Malaney P, Matias-Guiu X, Molina M, Pandolfi PP et al.
  • Journal Title: Sci Signal. Volume: 7(332) Pe15 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1126/scisignal.2005560
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nucleolar Stress Induces Ubiquitination-Independent Proteasomal Degradation of PICT1 (2014)
  • Author(s): Maehama T, Kawahara K, Nishio M, Suzuki A, Hanada K
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 289(30) Pages: 20802-12
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Contributions of hepatocytes and bile ductular cells in ductular reactions and remodeling of the biliary system after chronic liver injury. (2014)
  • Author(s): Nagahama Y, Sone M, Chen X, Okada Y, Yamamoto M, Xin B, Matsuo Y, Komatsu M, Suzuki A, Enomoto K, Nishikawa Y
  • Journal Title: Am. J. Pathol. Volume: 184(11) Pages: 3001-12
  • DOI: 10.1016/j.ajpath
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leptin improves fatty liver independently of insulin sensitization and appetite suppression in hepatocytespecific Pten-deficient mice with insulin hypersensitivity (2014)
  • Author(s): Yamamoto-Kataoka S, Ebihara K, Aizawa-Abe M, Nishio M, Kusakabe T, Yamamoto Y, Aotani D, Sakai T, Zhao M, Ebihara C, Gumbilai VM, Hosoda K, Suzuki A, Nakao K.
  • Journal Title: Horm. Metabolic. Res. Volume: 47(3) Pages: 168-75
  • DOI: 10.1055/s-0034-1395531
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Abrogation of protein phosphatase 6 promotes skin carcinogenesis induced by DMBA (2014)
  • Author(s): Hayashi K, Momoi Y, Tanuma N, Kishimoto A, Ogoh H, Kato H, Suzuki M, Sakamoto Y, Inoue Y, Nomura M, Kiyonar H, Sakayori M, Fukamachi K, Kakugawa Y, Yamashita Y, Ito S, Sato I, Suzuki A, Nishio M, Suganuma M, Watanabe T, Shima H
  • Journal Title: Oncogene Volume: Dec 8 Pages: 398
  • DOI: 10.1038/onc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Hippo pathway controls a switch between retinal progenitor cell proliferation and photoreceptor cell differentiation in zebrafish. (2014)
  • Author(s): Asaoka Y, Hata S, Namae M, Furutani-Seiki M, Nishina H.
  • Journal Title: PLoS ONE Volume: 9 Pages: e97365
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0097365
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity (2014)
  • Author(s): Shimomura T, Miyamura N, Hata S, Miura R, Hirayama J, Nishina H
  • Journal Title: Biochem. Biophys. Res. Commun. Volume: 443 Pages: 917-923
  • DOI: 10.1016/j.bbrc
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Screening with a novel cell-based assay for TAZ activators identifies a compound that enhances myogenesis in C2C12 cells and facilitates muscle repair in the muscle injury model. (2014)
  • Author(s): Yang Z, Nakagawa K, Sarkar A, Maruyama J, Iwasa H, Bao Y, Ishigami-Yuasa M, Ito S, Kagechika H, Hata S, Nishina H, Abe S, Kitagawa M, Hata Y.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 34 Pages: 1607-1621
  • DOI: 10.1128/MCB.01346-13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of autotaxin, a lysophosphatidic acid-producing enzyme, enhances cardia bifida induced by hypo-sphingosine-1- phosphate signaling in zebrafish embryo. (2014)
  • Author(s): Nakanaga K, Hama K, Kano K, Sato T, Yukiura H, Inoue A, Saigusa D, Tokuyama H, Tomioka Y, Nishina H, Kawahara A, Aoki J
  • Journal Title: J. Biochem. Volume: 155 Pages: 235-241
  • DOI: 10.1093/jb/mvt114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Status and prospects of liver cirrhosis treatment by using bone marrow-derived cells and mesenchymal cells. (2014)
  • Author(s): Terai S, Takami T, Yamamoto N, Fujisawa K, Ishikawa T, Urata Y, Tanimoto H, Iwamoto T, Mizunaga Y, Matsuda T, Oono T, Marumoto M, Burganova G, Fernando Quintanilha L, Hidaka I, Marumoto Y, Saeki I, Uchida K, Yamasaki T, Tani K, Taura Y, Fujii Y, Nishina H, Okita K, Sakaida I.
  • Journal Title: Tissue Engineering Part B Volume: 20 Pages: 1-5
  • DOI: 10.1089/ten.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がんと脂質－PTEN/PI3Kシグナルと発がん (2014)
  • Author(s): 前濱朝彦、鈴木聡
  • Journal Title: THE LIPID Volume: 25(4) Pages: 63-69
• [Journal Article] Hippo経路と腫瘍－Hippo経路変異によるがんモデルマウス－ (2014)
  • Author(s): 後藤裕樹、西尾美希、杉町圭史、三森功士、鈴木 聡
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 251(5) Pages: 428-435
• [Journal Article] 肝臓形成および肝がんにおけるHippo-YAPシグナル経路の役割 (2014)
  • Author(s): 千葉 恭敬、仁科 博史
  • Journal Title: 医学のあゆみ Volume: 251 Pages: 405-409
• [Journal Article] 器官サイズを調節する転写共役因子YAPの活性制御 (2014)
  • Author(s): 畠 星治、堅田 利明、仁科 博史
  • Journal Title: 生化学 Volume: 86 Pages: 464-468
• [Presentation] Mob1a/1b control cell differentiation and cancer suppression in mice (2015)
  • Author(s): Akira Suzuki
  • Organizer: 熊本大学医学部大学院セミナー
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 2015-01-21 – 2015-01-21
• [Presentation] リボゾームRNAの制御によるHippo経路エフェクターYAP⁄TAZの活性化 (2014)
  • Author(s): 日笠 弘基, 鈴木 聡
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-27 – 2014-11-27
• [Presentation] がん原遺伝子産物YAP依存的肝細胞消失を誘導する新規マウスモデルの確立 (2014)
  • Author(s): 仁科博史
  • Organizer: 第37回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 横浜]
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] Nucleolar stress induces ubiqutination-independent proteasomal degradation of PICT1 protein (2014)
  • Author(s): Tomohiko Maehama, Miki Nishio, Koichi Kawahara, Akira Suzuki
  • Organizer: 11th International Conference on Protein Phosphatase
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2014-11-12 – 2014-11-12
• [Presentation] Loss of Mob1a⁄1b in the liver shows immature cholangiocellular hyperplasia and liver carcinomas in mice (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Kazuo Shinya, Akira Suzuki
  • Organizer: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [Presentation] MOB1A⁄B control lung morphogenesis and maintenance of cancer-initiation stem cells (2014)
  • Author(s): Kohei Ostubo, Miki Nishio, Yoichi Nakanishi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 24rd Hot Spring Harbor International Symposium, Recent Advances in immunology and Inflammation 2014
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-11-08 – 2014-11-08
• [Presentation] MOB1による肺の形態形成と腫瘍発症制御 (2014)
  • Author(s): 大坪孝平, 西尾美希, 中西洋一, 鈴木 聡
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-18 – 2014-10-18
• [Presentation] 生体イメージング技術による核小体ストレス応答の制御基盤の解明 (2014)
  • Author(s): 河原 康一, 堀口史人, 上条陽平, 山本雅達, 新里能成, 南謙太朗, ｴﾌ･ｴﾑ ﾓｲﾇﾃﾞｨﾝ, 有馬一成, 西尾美希, 佐々木雅人, 前濱朝彦, 鈴木 聡, 古川龍彦
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-16 – 2014-10-16
• [Presentation] 成体マウス肝臓においてモザイク状のHippoシグナル伝達系破綻は細胞排除を誘導する (2014)
  • Author(s): 仁科博史
  • Organizer: 第87回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [Presentation] Function of cancer suppressor genes MOB1A⁄1B in the uterus (2014)
  • Author(s): Yoko To, Hironori Tashiro, Miki Nishio, Tohru Kiyono, Hidetaka Katabuchi, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-27 – 2014-09-27
• [Presentation] Mob1a⁄1b control cell differentiation and cancer suppression in mice. (2014)
  • Author(s): Akira Suzuki, Miki Nishio, Yoko Toh, Kohei Ohtsubo
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association ~Symposium~
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [Presentation] Function of MOB1A⁄1B in murine liver (2014)
  • Author(s): Miki Nishio, Jia Wang, Yuji Nishikawa, Koshi Mimori, Akira Suzuki
  • Organizer: The 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-26 – 2014-09-26
• [Presentation] Hippo経路による生体制御機構 (2014)
  • Author(s): 鈴木 聡
  • Organizer: 第32回耳鼻咽喉科ニューロサイエンス研究会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2014-08-30 – 2014-08-30
  • Invited
• [Presentation] 器官サイズを制御する転写共役因子YAPの役割 (2014)
  • Author(s): 仁科博史
  • Organizer: 第23回日本Cell Death学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-07-18 – 2014-07-19
• [Book] INNOVATIVE MEDICINE (2014)
  • Author(s): Nishio M, Goto H, Suzuki M, Fujimoto A, Mimori K, Suzuki A
  • Total Pages: in press
  • Publisher: Springer