2017 Fiscal Year Annual Research Report
Hippoシグナル経路による細胞競合機構とその破綻病態
| Project Area | Cell competition: a mechanism for survival of the fittest in the multi-cellular community |
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| Project/Area Number |
26114005
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
鈴木 聡 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10311565)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 細胞競合 / Hippo / YAP1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ショウジョウバエにおいてHippo経路分子が細胞競合の重要な制御分子の１つとされているが、哺乳類の細胞競合に関わる遺伝子群はほとんど不明である。これまで我々は、哺乳類細胞競合現象の可視化を行い、in vitroの細胞通常培養条件下では、YAP過剰発現細胞は隣接した正常細胞に対して敗者となり頂端側に排除されることを報告した。また本排除現象は隣接細胞の状態によって勝者に変わりうることも見出した。
次に平成29年度には、in vivoモザイク解析を行うことで、donor肝細胞がrecipient肝の障害の有無によってYAP活性化依存的に勝者にも敗者にも変わりうることを見出した。すなわち、肝障害の無い時はYAP活性化肝細胞は勝者として振る舞い増殖する一方、障害時にはYAP活性化肝細胞は敗者として類洞側に排除されクッパー細胞により貪食されることを見出した。
通常二次元培養下では、YAP過剰発現細胞は細胞接着能が低下している。一方、野生型細胞はディッシュへの接着能がより高く扁平化して、YAP過剰発現細胞の下に潜り込んでこれを力で押し上げ、足場依存性の高い増殖能を示して野生型細胞が勝者となった。一方、YAP過剰発現細胞は、それ自身の足場非依存性の細胞増殖能は野生型より高いために、接着性が弱いベトリディッシュやPolyHEMAコートディッシュではYAP過剰発現細胞が勝者となった。また平成29年度のマイクロアレイ解析から、YAP活性化皮膚上皮細胞の接着能低下はfibronectinや17型コラーゲンなどの発現低下であることが考えられた。
これらのことから、野生型細胞でみられる足場（接着性）依存性の増殖能力と、活性化型YAPにみられる足場非依存性増殖能力のバランスで、うける外力が変化し、競合転換現象が起きる可能性が高いと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように、我々は (1)哺乳類細胞競合現象の可視化を終えたこと、(2)「適応度」差の機構の一端を明らかにしたこと、(3)移植時に、donor細胞のYAPの活性化の程度と、receipient細胞の状態によって、移植効率が変化するなどの生理的意義づけを見つけていることなどから、現在までほぼ順調に研究が推移していると思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、
（１）in vitroの細胞排除時に生じる物理的力（張力や圧力）のFRETプローブを用いた可視化。
（２）YAP活性化障害肝細胞を敗者に誘導する排除シグナルの解明。
（３）細胞環境の差やYAP過剰発現の差によるIntegrin-FAKシグナルの強度等の生化学的解析。
（４）細胞接着の差や周辺からの力による、YAP過剰発現皮膚片の移植効率変化の解明、などを行い、さらなる業績の輩出を狙う。
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[Journal Article] Forebrain-specific ablation of phospholipase Cγ1 causes manic-like behavior2017
Author(s)
Yang YR, Jung JH, Kim SJ, Hamada K, Suzuki A, Kim HJ, Lee JH, Kwon OB, Lee YK, Kim J, Kim EK, Jang HJ, Kang DS, Choi JS, Lee CJ, Marshall J, Koh HY, Kim CJ, Seok H, Kim SH, Choi JH, Choi YB, Cocco L, Ryu SH, Kim JH, Suh PG.
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Journal Title
MOLECULAR PSYCHIATRY
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy2017
Author(s)
Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T.
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Journal Title
JCI INSIGHT
Volume: 2(1)
Pages: e89462
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Amino-terminal enhancer of split gene AES encodes a tumor and metastasis suppressor of prostate cancer2017
Author(s)
Okada Y, Sonoshita M, Kakizaki F, Aoyama N, Itatani Y, Uegaki M, Sakamoto H, Kobayashi T, Inoue T, Kamba T, Suzuki A, Ogawa O, Taketo M.
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Journal Title
CANCER SCIENCE
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion, and tumor formation2017
Author(s)
Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H, Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW , Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A
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Journal Title
ONCOGENE
Volume: 36(29)
Pages: 4201-4211
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Altered expression of Hippo signaling pathway molecules in intrahepatic cholangiocarcinoma.2017
Author(s)
Sugimachi K, Nishio M, Aishima S, Kuroda Y, Iguchi T, Komatsu H, Hirata H, Sakimura S, Eguchi H, Bekki Y, Takenaka K, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K.
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Journal Title
ONCOLOGY
Volume: 93(1)
Pages: 67-74
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antitumor effects of the antiparasitic agent ivermectin via inhibition of Yes-associated protein 1 expression in gastric cancer.2017
Author(s)
Nambara S, Masuda T, Nishio M, Kuramitsu S, Tobo T, Ogawa Y, Hu O, Iguchi T, Kuroda Y, Ito S, Eguchi H, Sugimachi K, Saeki H, Oki E, Maehara Y, Suzuki A, Mimori K.
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Journal Title
ONCOTARGET
Volume: 8(64)
Pages: 107666-107677
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] YAP determines the cell fate of injured mouse hepatocytes in vivo.2017
Author(s)
Miyamura N, Hata S, Itoh T, Tanaka M, Nishio M, Itoh M, Ogawa Y, Terai S, Sakaida I, Suzuki A, Miyajima A, Nishina H.
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Journal Title
NATURE COMMUNICATIONS
Volume: 8
Pages: 16017
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Age-dependent motor dysfunction due to neuron-specific disruption of stress-activated protein kinase MKK72017
Author(s)
Yamasaki T, Deki-Arima N, Kaneko A, Miyamura N, Iwatsuki M, Matsuoka M, Fujimori-Tonou N, Okamoto-Uchida Y, Hirayama J, Marth JD., Yamanashi Y, Kawasaki H, Yamanaka K, Penninger JM., Shibata S, Nishina H.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 7
Pages: 7348
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Endosomal phosphatdylserine is critical for the YAP signalling pathway in proliferating cells2017
Author(s)
Matsudaira T, Mukai K, Noguchi T, Hasegawa J, Hatta T, Iemura S, Natsume T, Miyamura N, Nishina H, Nakayama J, Semba K, Tomita T, Murata S, Arai H, Taguchi T.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 1246
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Manganese and cobalt activate zebrafish ovarian cancer G-protein-coupled receptor 1 but not GPR4.2017
Author(s)
Negishi J, Omori Y, Shindo M, Takanashi H, Musha S, Nagayama S, Hirayama J, Nishina H, Nakakura T, Mogi C, Sato K, Okajima F, Mochimaru Y, Tomura H.
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Journal Title
Journal of Receptors and Signal Transduction
Volume: 37
Pages: 401-408
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Novel YAP1 Activator, Identified by Transcription-Based Functional Screen, Limits Multiple Myeloma Growth2017
Author(s)
Maruyama J, Inami K, Michishita F, Jiang X, Iwasa H, Nakagawa K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Miyamura N, Hirayama J, Nishina H, Nogawa D, Yamamoto K, Hata Y.
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Journal Title
Molecular Cancer Research
Volume: 10
Pages: 1158/1541-7786
DOI
Peer Reviewed
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