2016 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Prevention of brain protein aging and dementia |
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26117004
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| Research Institution | Gakushuin University |
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Principal Investigator |
高島 明彦 学習院大学, 理学部, 教授 (00154774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
久永 眞市 首都大学東京, 理工学研究科, 教授 (20181092)
宮坂 知宏 同志社大学, 生命医科学部, 准教授 (90342857)
池川 雅哉 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (60381943)
石垣 診祐 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座助教 (40378170)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | タウタンパク質 / Aβ / 老化 / 認知症 / 脳機能 / 凝集 / リン酸化 / 神経細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
計画研究班はアルツハイマー病研究の初期からタウタンパク質が認知症を引き起こす原因であると考えてこれまで研究を行い、タウを過剰にリン酸化する酵素の発見、タウ凝集機構を明らかにしてきた。認知症治療を考える上で加齢に伴う正常タンパクから病原タンパクへと転換するタンパク質老化機構を明らかにする目的で研究を行っている。
今年度、タウは軸索だけではなく後シナプスにも存在すること。この局在機構としてタウmRNAが後シナプスまで運ばれ興奮性刺激に応じて後シナプス、樹状突起で翻訳されることを見出した。この興奮性刺激によるタウの局所翻訳増大は神経変性時に引き起こされるタウのsomatodendrite局在を説明する。老齢期マウス、MCI患者では海馬の過活動が観察されており神経過活動がタウタンパク質老化の要因の一つであることが示された。遺伝子改変マウスを用いた解析からタウの軸索局在には厳密な発現制御が重要な事、異所性に発現されたタウは局在異常を呈する事を明らかにした。神経の成熟と共にタウmRNA量が急速に減少しタウは軸索へと局在する事を認めた。この発現パターンを模倣することで外来性タウの軸索局在を可能とした。軸索局在にはproline rich region 2 が必要であることを見出した。さらにalternative splicingによるタウisoformの変化がFTLD様の行動異常、成体神経新生抑制を引き起こすことを明らかにし、論文にまとめた。タウ過剰リン酸化に関与するタウリン酸化酵素GSK-3βのIn vivo活性測定を可能にする方法を確立した。またイメージング質量分析 (IMS: Imaging Mass Spectrometry)法を用いたアミロイドタンパク質イメージング法の基盤技術の確立を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度１回の計画班内ミーティングを学習院大学で行い、互いの研究進捗、アイデアを共有し、タウタンパク質の生理機能、リン酸化から凝集に至る機構を明らかにするため共同研究が進められた。石垣、高島、久永らはこれまでの成果を論文にまとめ報告し、残る新たなテーマに取り組んでいる。宮坂、池川は現在論文投稿中である。池川らのイメージング質量分析のアミロイドイメージングには成功したものの分子量の大きいタウへの応用は技術的な問題が大きく宮坂グループと共同で技術開発を進める。
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| Strategy for Future Research Activity |
・タウのアイソフォームごとの生理的な機能をタウノックアウトマウスにそれぞれのアイソフォームを発現するマウスの行動解析を行うことで検討する。
・タウ軸索局在に関してさらにタウの責任部位を決定する。またヒト材料を用いてこれまでの研究成果タウの軸索局在機構、異常分布について検討を行い、ヒト脳の分子老化機構を明らかにする。
・ヒト脳及びアルツハイマー病患者脳を用いて、GSK3b活性とタウの異常リン酸化の関連を調べていく。特にタウのアイソフォームによるリン酸化の違いについても検討を行ない、様々なタウオパチー患者脳を用いて、リン酸化パターンの違いが病態を反映するかどうかを検討する。
・毒性タウ凝集体の決定、細胞死機構を決定し、樹状突起において観察されるタウの過剰発現から細胞死に至る過程を明らかにする。
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[Journal Article] Altered Tau Isoform Ratio Caused by Loss of FUS and SFPQ Function Leads to FTLD-like Phenotypes.2017
Author(s)
Ishigaki S, Fujioka Y, Okada Y, Riku Y, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Endo K,Ikenaka K, Takagi S, Iguchi Y, Sahara N, Takashima A, Okano H, Yoshida M, WaritaH, Aoki M, Watanabe H, Okado H, Katsuno M, Sobue G.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 18
Pages: 1118-1131
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Excess APP O-glycosylation by GalNAc-T6 decreases Aβ production.2017
Author(s)
Akasaka-Manya K, Kawamura M, Tsumoto H, Saito Y, Tachida Y, Kitazume S, Hatsuta H, Miura Y, Hisanaga SI, Murayama S, Hashimoto Y, Manya H, Endo T.
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Journal Title
J Biochem.
Volume: 161
Pages: 99-111
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Gene Expression Profile of Inflammatory Myopathy with Malignancy is Similar to that of Dermatomyositis rather than Polymyositis.2016
Author(s)
Noda T, Iijima M, Noda S, Maeshima S, Nakanishi H, Kimura S, Koike H, Ishigaki S, Iguchi Y, Katsuno M, and Sobue, G.
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 55
Pages: 2571-2580
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of the caudate nucleus head and its networks in sporadic amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia continuum.2016
Author(s)
Masuda M, Senda J, Watanabe H, Epifanio B, Tanaka Y, Imai K, Riku Y, Li Y, Nakamura R, Ito M, Ishigaki S, Atsuta N, Koike H, Katsuno M, Hattori N, Naganawa S, and Sobue G.
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Journal Title
Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener
Volume: 17
Pages: 571-579
Peer Reviewed
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[Journal Article] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5.2016
Author(s)
Nakashima H, Ohkawara B, Ishigaki S, Fukudome T, Ito K, Tsushima M, Konishi H, Okuno T, Yoshimura T, Ito M, Masuda A, Sobue G, Kiyama H, Ishiguro N, Ohno K.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 22
Pages: 28512
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN.2016
Author(s)
Watanabe H, Atsuta N, Hirakawa A, Nakamura R, Nakatochi M, Ishigaki S, Iida A, Ikegawa S, Kubo M, Yokoi D, Watanabe H, Ito M, Katsuno M, Izumi Y, Morita M, Kanai K, Taniguchi A, Aiba I, Abe K, Mizoguchi K, Oda M, Kano O, Okamoto K, Kuwabara S, Hasegawa K, Imai T, Kawata A, Aoki M, Tsuji S, Nakashima K, Kaji R, Sobue G.
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Journal Title
J Neurol Neurosurg Psychiatry
Volume: 87
Pages: 851-858
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] 認知症治療最前線2016
Author(s)
高島明彦
Organizer
第88回学習院大学技術交流会
Place of Presentation
学習院大学
Year and Date
2016-12-10 – 2016-12-10
Invited
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[Presentation] DEVELOPMENT OF A MOLECULAR ANALYSIS CHIP FOR SINGLE CELLS ON 2D-PLANE WITH POSITIONAL INFORMATION2016
Author(s)
Takamura Y, Uno H, Wang Z-H, Ishigaki S, Shimura R, Tue PT, Miyuki C, Shimoda T, Ukita Y, Urisu T, Kawahara K
Organizer
International conference on single cell research 2016
Place of Presentation
Tokyo（ポスター）
Year and Date
2016-11-16 – 2016-11-17
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[Presentation] Accumulation of phosphorylated tau in neurons in FUS-silenced mice2016
Author(s)
Ishigaki S, Fujioka Y, Honda D, Yokoi S, Endo K., Okado H, Watanabe H, Katsuno M, Takashima A., Sobue G.
Organizer
The 46th Society for Neuroscience annual meeting
Place of Presentation
San Diego, CA
Year and Date
2016-11-12 – 2016-11-16
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[Presentation] A rapid functional decline type of sporadic ALS is linked to low expression of TTN2016
Author(s)
Naoki Atsuta, Hazuki Watanabe, AkihiroHirakawa, Ryoichi Nakamura, Masahiro Nakatochi, Shinsuke Ishigaki, Aritoshi Iida, Shiro Ikegawa, Daichi Yokoi, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Akira Taniguchi, Koji Abe, Kouichi Mizoguchi, Osamu Kano, Ryuji Kaji, Gen Sobue,
Organizer
第57回神経学会学術大会
Place of Presentation
神戸（ポスター）
Year and Date
2016-05-18 – 2016-05-21
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