神経変性疾患の発症に関する脳内・内因性神経毒性物質仮説ー特にパ-キンソニズムを中心とした研究ー

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02670363
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 吉田 充男 自治医科大学, 医学部, 教授 (70048966)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小川 松夫 自治医科大学, 医学部, 助手 (50194452) ; 鈴木 啓二 自治医科大学, 医学部, 助手 (80187723) ; 新島 健司 自治医科大学, 医学部, 講師 (80150613)
• Keywords: パ-キンソニズム / 脳内内因性物質 / 外因物質 / テトラハイドロイソキノリン(TIQ) / NーメチルーTIQ / サル / 生化学 / 組織学

Research Abstract

麻薬であるメペリジンの不法合成の際生じたMPTPが,ヒトでパ-キンソニズムを発生させることが知られて以来,自然界に存在する物質や,脳内内存性物質がパ-キンソニズムを発症させるのではないかとの仮説に基いて,各種の研究を行なった。その代表的物質であるテトラヒドロイソキノリン(TIQ)を20頭のリスザルに最長104日間皮下投与した。
その結果,投与したサルすべてに,パ-キンソニズムに類似する症状の発現をみた。ヒトパ-キンソン病治療薬であるLーDOPAを投与したところ,TIQ投与サルでの症状は,劇的に改善した。またチロシン水酸化酵素,テトラヒドロビオプテリン,ド-パミンなどの脳内濃度を測定した結果,TIQ投与サルの線条体で,コントロ-ルに比して,有意な減少をみた。現在当面している問題点は,この様な変化を裏付けるための黒質神経細胞の死を見い出せないことである。老令のサルを用いて検討が必要である。
また,さらにin vitroでより強いド-パミン細胞に対する毒性を有するNーメチルーTIQを,2頭の老年サルに100日間投与したが,黒質神経細胞死を見い出すに至っていない。in vitroでの結果との違いを検出するためには,MPTPでみられたと同様の,神経終末でのTIQ,NーメチルーTIQなどの再取り込み機構の存在を証明しなければならない。この機構を通して,少量の物質でも,黒質神経細胞死に至らしめる事が予想されるからである。

Research Products

• [Publications] Mitsuo Yoshida: "Differential roles of the caudate nucleus and putaman in motor behavior of the cat as investigated by local injection of GABA antagonists." Neurosci. Res.10. 34-51 (1991)
• [Publications] Toshimitsu Niwa: "Endogenous synthesis of Nーmethylー1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline, a precursor of Nーmethylisoquinolinium ion,in the brains of primates with parkinsonism after systemic administration of 1,2,3,4ーtetrahydroisoquinoline." J. of Chromatography. 533. 145-151 (1990)
• [Publications] Mitsuo Yoshida: "Parkinsonims in monkeys produced by chronic administration of an endogenous substance of the brain, tetrahydroisoquinoline: the behavioral and biochemical changes." Neurosci. Lett.119. 109-113 (1999)
• [Publications] Satoshi Nakamura: "Role of the basal ganglia in manifestation of rhythmical jaw movement in rats." Brain Res.535. 335-338 (1990)
• [Publications] Keiji Suzuki: "Effects of 1ーMehylー4ーPhenylー1,2,3,6ーTetrahydropyridine (MPTP) ーLike Compounds on Mitochondrial Respiration." Advances in Neurol.53. 215-218 (1990)
• [Publications] Ichiro Kanazawa: "Studies on DNA markers (D4S10 and D4S43/S127) genetically linked to Hunカington's disease in Japanese families." Hum Genet. 85. 257-260 (1990)
• [Publications] 吉田 充男(永津 俊治・吉田 充男・金澤 一郎・小川 紀雄 編): "「脳のレセプタ-と運動」。第1部 第3章 ガンマ-・アミノ酪酸(GABA)の受容体と運動機能ー大脳基底核の運動機能を探る。" 平凡社, 242 (1990)
• [Publications] Mitsuo Yoshida (Edited by T. Nagatsu, A. Fisher, M. Yoshida): "Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Vol. II Clinical and therapeutic aspects of Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Parkinsonism Produced by and Endogenous Substnace, Tetrahydroisoquinoーline,in Monkeys and Mice." Plenum Press,