1993 Fiscal Year Annual Research Report
白血球の活性酸素産生系における多段階活性化機構の解析
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04454532
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
石橋 貞彦 広島大学, 医学部, 教授 (90012616)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡村 直樹 広島大学, 医学部, 助手 (30144827)
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| Keywords | 活性酸素 / 白血球 / 情報伝達 / 膜蛋白質 / 細胞質因子 / 蛋白質リン酸化反応 / プロテインキナーゼC |
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| Research Abstract |
スーパーオキシドアニオン(O^-_2)を初めとする活性酸素の産生は、白血球、特に好中球、の殺菌に係わる主要な機能であるが、活性酸素はその高い反応性ゆえに多くの障害の誘因ともなる。従ってこの制御は医学薬学における大きな問題であり、制御手段開発の基礎として本産生反応ならびにその細胞内制御機構を理解することは重要である。本研究はNADPHオキシダーゼと呼ばれるO^-_2産出酵素の活性制御を、下記のような視点から分別し、解析を進めた。1)本酵素は細胞膜で作動するが、細胞膜因子と細胞質因子から構成される一種の電子伝達系ともいうべき複合酵素系であり、この構成要因自体を解明する必要がある。本研究では、世界で初めて発見した低分子要因の解析を進めた。2)本酵素は無刺激状態では不活性であり、刺激に際し活性化されるわけであるからこの活性化機構が重要な検討事項である。本研究では、上記細胞膜因子と細胞質因子の会合が活性化につながるという見地から解析した。その結果この会合は膜状態の変動に続いて細胞質因子が移行するといった多段階的な過程で進行することを明らかにした。3)この会合を引き起こすメカニズムとしてプロテインキナーゼC(PKC)による細胞質因子のリン酸化の重要性を従来から主張してきたが、その意義を更に確認するようなデータを種々の観点から発表した。一方このPKC関与性の活性化経路だけではなく、非関与性の経路もあり得ることを実証した。4)上記膜状態変動の研究手段としては、低張状態への誘導が有効であることを多くの実験から明らかにした上で、変動状態が膜電位変化に反映される点も解明した。更に微小管やミクロフィラメント上の動態等の関与も解析した。5)本酵素の不活性化も、制御機構として重要である。国内外を通じて未だ研究されていないこの問題を究明して、プロテインフォスファターゼの関与を明らかにした。6)以上の知見の新しい展開として、未だ世界で開拓されていない分野、本産生反応の不活性化機構に初めて光を当て種々の知見を得た。
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