1995 Fiscal Year Annual Research Report
医薬化学研究への高度利用化を目指したシトクロムP-450機能性人工触媒の創製
Project/Area Number |
07407079
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Research Category |
Grant-in-Aid for General Scientific Research (A)
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
広部 雅昭 東京大学, 薬学部, 教授 (20012594)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
樋口 恒彦 東京大学, 薬学部, 助手 (50173159)
増野 匡彦 東京大学, 薬学部, 助手 (90165697)
長野 哲雄 東京大学, 薬学部, 助教授 (20111552)
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Keywords | シトクロムp-450 / ルテニウム / ポルフィリン / ピリジンN-オキシド / 新規代謝様式 / 芳香環酸化 / イプソ置換 / 水酸ラジカル |
Research Abstract |
本研究は、シトクロムp-450の機能を化学的にシュミレートした人工酵素系の構築と、医学化学への種々の応用を行うことの2つの目的としており、本年度は以下のような研究成果を得ている。 1)開発を行っているルテニウムポルフィリン-ピリジンN-オキシド誘導体系により、通常困難な芳香環の酸化を効率よく行えることを見出した。生成物として、p-キノンを選択的に得ることができ、また構造選択性も高いことがわかった。したがって本反応系は、制ガン活性など種々の生理活性が期待でき、また医薬品代謝物ともなり得るキノン化合物の短段階合成に有用であることが明らかになった。また、本反応系を用いて、反応不活性なステロイド類の酸化も試みた結果、新規な数種の酸素化生成物を得ることにも成功した。これらは量的にも十分得られているため、今後これらの生理活性の検定を行っていく予定である。さらに、この系は炭素クラスターC_<60>のポリエポキシ化の行い得た。以上の複雑な生成物の構造決定に購入した高分解能NMRが極めて役立った。 2)モデル系の代謝化学への応用として、モデル系でのバラ置換フェノールの酸化により、バラ位置換基としてハロゲンやシアノ基、アシル基などが脱離し、p-ベンゾキノンを与えることを見出した。本反応は、肝ミクロゾーム系でも同様に進行することも見出し、新規な代謝様式であることを明らかにした。 3)共に水酸ラジカル産生系である銅イオン-アスコルビン酸-酸素系および亜酸化窒素を用いたγ-ラジオリシス系と、肝ミクロゾーム系との間で、p-ジメトキシベンゼンの脱メチル化反応を比較した結果、2者間で、反応機構が異なった経路をとることが明らかとなった。このことは、シトクロムp-450の反応性を理解する上で重要な知見である。
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[Publications] T.Higuchi: "Selective Quinone Formation by Aromatic Oxidation with Heteroaromatic N-Oxide Catalyzed by Ruthenium Porphyrin." Journal of the American Chemical Society.117. 8879-8880 (1995)
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[Publications] H.Ohtake: "The Highly Efficient Oxidation og Olefins,Alcohols,Sulfides and Alkanes with Heteroaromatic N-oxides Catalyzed by Ruthenium Porphyrins." Heterocycles. 40. 867-903 (1995)
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[Publications] 樋口恒彦: "含窒素芳香族複素環N-オキシドールテニウムポルフィリン触媒系による多様な高効率酸化反応" 有機合成化学協会誌. 53. 633-644 (1995)
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[Publications] T.Ohe.: "Novel Oxidative Pathway of para-Subsrituted Phcnols in Cytochromc p-450 Chemical Model;Substitucnt Elimination Accompanying ipso-Substitution by the Oxygen Atom of the Active Species." Teterahedron Letters. (1995)
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[Publications] T.Hamano: "Oxidation of [60]Fullerene by Cytochrome P-450 Chemical Models." Journal of the Chemical Society,Chemical Communications. 1537-1538 (1995)
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[Publications] M.Komuro: "Application of Chemical Cytochrome P-450 Model Systems to Studies on Drug Metabolism-VIII.Novel Metabolism of Carboxylic Acids via Oxidative Decarboxylation." Bioorganic and Medicinal Chemistry. (1995)
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[Publications] R.Akasaka: "Hydeoxylation of Benzene by Horseradish Peroxidase and Immobilized Horseradish Peroxidase in an Organic Solvent." Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 5. 1861-1864 (1995)
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[Publications] N.Ueda: "Lipoxygenase-catalyzed Oxygenation of Arachidonylethanolamide,a Cannabinoid Receptor Agonist." Biochimica et Biophysica Acta. 1254. 127-134 (1995)
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[Publications] T.Nagano: "Reaction of Nitric Oxide with Amines in the Presence of Dioxygen" Tetrahedron Letters. 36. 8239-8242 (1995)
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[Publications] 樋口恒彦: "シトクロムP-450のO-O結合開裂機構をめぐる論争" ファルマシア. 31. 1143-1147 (1995)