医薬化学研究への高度利用化を目指したシトクロムP-450機能性人工触媒の創製

1997 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07407079
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 樋口 恒彦 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (50173159)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増野 匡彦 共立薬科大学, 助教授 (90165697) ; 長野 哲雄 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (20111552)
• Keywords: シトクロム P450 / ルテニウム / ポルフィリン / チオレート / 不斉 / 酸化 / NO / NO合成酵素

Research Abstract

本研究は、シトクロムP-450の機能を化学的にシュミレートした人工酵素系の構築と、医薬化学への種々の応用を行うことの2つを目的としており、本年度は以下のような研究成果を得ている。
I.これまで開発を行ってきたルテニウムポルフィリン-ピリジンN-オキシド誘導体系に関し、より詳細な検討を行った。すなわち触媒であるポルフィリン側に電子吸引性基や電子供与性基を導入したもの、金属近傍に立体障害となる基を導入した一連の誘導体を合成し、ステロイド等の酸化について比較検討したところ生成物の選択性とポルフィリン骨格の修飾との間に一定の関連があることを見出した。またルテニウムの錯体でポルフィリン以外の配位子のものを種々合成し、触媒能を検討したがポルフィリン以上に活性の高いものは見いだせず、ポルフィリン骨格の特異性が示された。
II.高い不斉増殖能を有する新たな様式の金属ポルフィリンを開発することを目的として、カルボキシル基を8つ有する新規汎用性ポルフィリンの合成に成功した。多くの不斉アミンを結合させることが容易であり、多種の不斉オクタアミドポルフィリンの合成に道を開いた。
III.シトクロムP-450およびNO合成酵素に共通の活性中心構造であるヘム-チオレート構造を有する安定な錯体をこれまで開発してきた。本年度はNO合成酵素に関連して本錯体とNOとの配位化学について検討し、合成錯体として初めてのNO-ヘム-チオレート錯体の調製に成功した。この錯体の構造および化学的性質の、酵素自身では行うことが困難な検討を多面的に行い、多くの興味ある知見を得た。これらの知見はNO合成酵素自身の構造機能解明に寄与できると考えている。
以上、P-450の人工酵素系に関し、合成化学、酵素化学、および医薬化学にわたる幅広い分野に寄与し得る特徴ある研究成果を挙げることができたと考えている。

Research Products

• [Publications] Yasuteru Urano: "Pronounced Axial Thiolate Ligand Effect on the Reactivity of High-valent Oxo-iron Porphyrin Intermediate" J.Am.Chem,Soc. 119. 12008-12009 (1997)
• [Publications] Tomoteru Shingaki: "Regio-and stereo-selective oxidation of steroids using 2,6-dichloropyridine N-oxide catalysed by ruthenium porphyrin" Chem.Commun.861-862 (1997)
• [Publications] 樋口 恒彦: "シトクロムP450におけるチオレート軸配位子の役割-モデルからのアプローチ-" ポルフィリン. 6(2). 77-83 (1997)
• [Publications] Takeshi Hamano: "Singlel Oxygen Production from Fullevene Derivatives:Effect of Sequential Functionalization of Fullerene Core" Chem.Commun. 21-22 (1997)