心筋CIチャネル遮断薬の探索と新しい抗不整脈薬の開発

1995 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07557173
• Research Category: Grant-in-Aid for Developmental Scientific Research (B)
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 中谷 晴昭 千葉大学, 医学部, 教授 (60113594)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藪内 洋一 大塚製薬株式会社, 徳島研究所, 所長 ; 橋本 敬太郎 山梨医科大学, 医学部, 教授 (10004665)
• Keywords: 心臓 / 不整脈 / モルモット / 伸展誘発性Cl電流 / P糖蛋白抑制薬 / 心不全

Research Abstract

平成7年度までの研究経過
最近、薬物の細胞膜運搬に重要なP糖蛋白が他の細胞系で容積調節性Clチャネルとして機能する事が報告されている。そこで中谷(千葉大学)はモルモット心室筋細胞においてパッチクランプ法で膜電流を記録し、低浸透圧液で細胞を膨化させた時出現する伸展誘発性Cl電流およびβ受容体刺激等で細胞内cAMPを増加させた時発現するCl電流に対して、キノリノン骨格を持った強力なP糖蛋白抑制薬の作用を検討した。しかしながら、P糖蛋白抑制薬は伸展誘発性Cl電流およびcAMP依存性Cl電流に抑制作用を示さなかった。また、Na^+、Ca^<++>、K^+チャネルといった多くのネャネル抑制作用を持つamiodaroneも伸展誘発性Cl電流に影響を与えなかった。そこで藪内(大塚製薬)が合成し、ネコ乳頭筋標本での無K^+、高Ca^<++>液を灌流した際の出現する後収縮に抑制作用を持つキノリノン骨格を持つ薬物を選択し、中谷がそれらの薬物のCl電流に対する作用を検討した。その中の一部の薬物が心筋細胞においてCl電流を活性化し一部薬物が抑制する傾向を示したため、構造活性連関からその周辺の構造の薬物の伸展誘発性Cl電流に対する作用を検討しより強力な抑制薬をさらに探索した。橋本(山梨医科大学)はイヌにおいて慢性高頻度ペーシング(250回/分、2週間)を行い、心機能を低下させ、心不全を作成した。この心不全犬において、30分の虚血、再灌流を行うと大部分の実験例で心室細動をひきおこした。