トキシコ・ファーマコキネティクスに基づいた新しい抗癌剤臨床効果予見システムの確立

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 07558117
• Section: 試験
• Research Institution: Central Institute for Experimental Animals
• Principal Investigator: 大西 保行 財団法人実験動物中央研究所, 腫瘍研究室, 室長 (70201382)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 鈴木 修三 財団法人実験動物中央研究所, 前臨床研究部, 主任研究員 (80113439) ; 谷岡 功邦 財団法人実験動物中央研究所, 霊長類研究室, 室長 (10072406) ; 杉山 雄一 東京大学, 薬学部, 教授 (80090471) ; 稲葉 実 (財)癌研究会, 癌化学療法センター・基礎部, 主任研究員 (60085636)
• Keywords: トキシコキネティクス / ファーマコキネティクス / I型抗癌剤 / 濃度時間積 / サル / ヌードマウス / マイトマイシンC / サイクロフォスファミド

Research Abstract

新規抗癌剤の臨床効果の予測は難しく、動物実験で著しい効果を示しながら臨床的には抗腫瘍効果が得られず脱落する薬剤が少なくない。このことは、抗癌剤開発のリスクを著しく高くしていると共に、薬効未定の臨床試験によって治験患者に多くの不利益を与えることになりかねない。この原因としては、動物実験における最大耐量を基準とした成績がヒト臨床でのそれを過大に評価していることが指摘できる。そこで、この壁を打破するには、ヒトで到達できる血中レベルを前臨床試験段階で予測し、それに基づいて決定した投与量でヒト腫瘍に対する前臨床試験を行うことが不可欠であろう。我々は、DDP、MMC、VP-16ののようなcell cycle phase-nonspecificな作用モードを示すI型薬剤では、AUC(薬剤濃度・時間)に依存した効果を示すことを報告してきた。本研究では、「I型薬剤では、ヒトとサルに各々の最大耐量を投与したときのAUCは近似する」との作業仮説を立て、サルを用いたトキシコキネキィクス試験からヒト臨床での最大AUCが予測できるかを検証した。初年度の検討では、DDPについてこの仮説が成立することを例証した。本年度は、MMC、VP-16、ADR、CPMおよびACNUのI型抗癌剤をエントリ-した。サルの最大耐量での例数が十分なMMC、VP-16およびCPMの実験で最大AUC値が得られ、これらのデータを複数の文献から引用したヒト最大AUCと比較したところ、ほぼ合致するものであった。いっぽう、MMCとCPMについては、マウス最大耐量時のAUCも実験的に求めたが、これらの値はヒトでのそれらより数倍高いものであった。

Research Products

• [Publications] Masumi Yoshimura: "Chemotherapeutic profiles of human tumors implanted in SCID mice showing appreciable inconsistencies with those in nude mice" Expr.Anim.(in press). (1997)
• [Publications] Yoshiyuki Abe: "P-glycoprotein-mediated acquired multidrug resistance of human lung cancer cells in vivo" Br.J.Cancer. 74. 1929-1934 (1996)
• [Publications] Yotaka Tokuda: "In vitra and in vivo anti-tumor effects of a humanized monoclonal antibody against c-erbB-2 product" Br.J.Cancer. 73. 1362-1365 (1996)
• [Publications] Yoshiyuki Abe: "Advantage of in vivo chemosensitivity assay to detect vincristine-resistance in a human epidermoide carcinoma xenograft" AntiCancer Res.16. 729-734 (1996)
• [Publications] Makoto Inaba: "In vitro-in vivo correlation in anticancer drug sensitivity test using AUC-based concentrations and collagen gel droplet-embedded culture" Oncology. 53. 250-257 (1996)
• [Publications] Makoto Inaba: "Combination therapy of doxifluridine,pirarubicin and cisplatin for human gastric cancer implanted in nude mice" Jpn.J.Cancer Chemother.22. 1793-1798 (1995)