1996 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝性脳白質変性症の脳障害の病因:特に情報伝達機構との関連に関して

Research Project

Project/Area Number	08457232
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Research Institution	Jikei University School of Medicine
Principal Investigator	衛藤義勝東京慈恵会医科大学, 小児科, 教授 (50056909)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	長谷川頼康東京慈恵会医科大学, 小児科, 助手 (60256435) 大橋十也東京慈恵会医科大学, 小児科, 講師 (60160595) 井田博幸東京慈恵会医科大学, 小児科, 講師 (90167255)
Keywords	ゴ-シェ病 / glucosylsphingosine / Human Oligodendroglioma(HOG)細胞 / Conduritol-B-epoxide(CBE) / 細胞内カルシウム濃度
Research Abstract	遺伝性ロイコヂストロフィー症として、Globoid Cell Leukodystrophy(GLD)、Metachromatic Leukodystrophy(MLD)、ゴ-シェ病等が知られている。しかしながら、何れの疾患においても広汎な脱髄を来すにもかかわらず、脳障害のメカニズムは明らかでない。従来、我々はこれらの疾患の病因、病態に関して生化学的分析、或いは遺伝子解析を行ってきた。脳障害の病因を更に神経細胞膜の代謝異常の側面から観察すると、当然細胞膜での情報伝達機構の異常を研究することが必要になり、患者神経細胞或いはグリア細胞に蓄積する物質がスフィンゴリピドの内、リゾスフィンゴリピドのが重要な細胞障害の役割を果たしていることに気づいた。先ず、我々はゴ-シェ病の患者での脳障害のメカニズムとして、患者脳に蓄積しているglucosylsphingosineの蓄積を定量し、患者脳では著明に蓄積していることを明らかにした。glucosylsphingosineは、細胞内でのプロティンキナーゼC活性或いは、カルシウム代謝に関与し、細胞内障害を来すことが推測される。本研究では、神経障害のメカニズムを明らかにする為、実験的ゴ-シェ病細胞として、Human Oligodendroglioma(HOG)細胞に於いて、β-グルコシダーゼ活性の特異的な阻害物質であるConduritol-B-epoxide(CBE)を添加し、細胞内でのグルコスフィンゴシンの蓄積を起こさせ使用した。この細胞に於ける細胞内カルシウム濃度をfura-2-AMを加えて測定すると、経時的に細胞内カルシウム濃度が上昇した。この事から細胞内のグルコスフィンゴシンの蓄積は恐らくERからの細胞内カルシウムを放出し、細胞内Caの上昇がカルパイン等のプロテアーゼ活性を上昇させ、細胞障害を来すことが推測される。現在、細胞内情報伝達機構のカスケードの障害のプロセスをPCK活性、MAP kinase、IP3の経路を検討中である。同様の方法で我々は、Krabbe病、matachromatic leukodystrophy症の動物モデル、twitcherマウス、Arylsulfatase A欠損マウスを用いて、脳障害のメカニズムを情報伝達機構の異常を検討中である。

Research Products
(8 results)

All Other

All Publications (8 results)

[Publications] Ida H.,Eto Y.et al.: "Identification of three novel mutations in the acid sphingomyelinasegene・・・" Hum Mutat. 7. 65-68 (1996)
[Publications] Ida H.,Eto Y.et al.: "Clinical and genetic studies of five fatal cases of Japanese Gaucher・・・" Acta Paediatr Jpn. 38. 233-236 (1996)
[Publications] Ida H.,Eto Y.et al.: "Mutation screening of 17 Japanese patients with neuropathic Gaucher・・・" Hum Genet. 98. 4294-4296 (1996)
[Publications] Ohashi T.,Eto Y.et al.: "Adenoviral-mediated gene transfer and expression of human・・・" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 1287-1292 (1997)
[Publications] Ohashi T.,Eto Y.et al.: "Gene therapy for metachromatic leukodysprophy." Acta Paediatr.Jap.38. 193-201 (1996)
[Publications] Ohashi T.,Eto Y.et al.: "Overexpression of Arylsulfatase A gene in fibroblasts・・・" Gene Therapy.2. 1-6 (1995)
[Publications] 衛藤義勝: "Niemann-Pick病.神経・筋疾患.5代謝性・中毒神経疾患." 中山書店., 11 (1996)
[Publications] 衛藤義勝: "Zellwege症候群.神経・筋疾患.5代謝性・中毒性神経疾患." 中山書店., 3 (1996)

1996 Fiscal Year Annual Research Report

遺伝性脳白質変性症の脳障害の病因:特に情報伝達機構との関連に関して

Principal Investigator

衛藤 義勝 東京慈恵会医科大学, 小児科, 教授 (50056909)

Research Products

[Publications] Ida H.,Eto Y.et al.: "Identification of three novel mutations in the acid sphingomyelinasegene・・・" Hum Mutat. 7. 65-68 (1996)

[Publications] Ida H.,Eto Y.et al.: "Clinical and genetic studies of five fatal cases of Japanese Gaucher・・・" Acta Paediatr Jpn. 38. 233-236 (1996)

[Publications] Ida H.,Eto Y.et al.: "Mutation screening of 17 Japanese patients with neuropathic Gaucher・・・" Hum Genet. 98. 4294-4296 (1996)

[Publications] Ohashi T.,Eto Y.et al.: "Adenoviral-mediated gene transfer and expression of human・・・" Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 1287-1292 (1997)

[Publications] Ohashi T.,Eto Y.et al.: "Gene therapy for metachromatic leukodysprophy." Acta Paediatr.Jap.38. 193-201 (1996)

[Publications] Ohashi T.,Eto Y.et al.: "Overexpression of Arylsulfatase A gene in fibroblasts・・・" Gene Therapy.2. 1-6 (1995)

[Publications] 衛藤義勝: "Niemann-Pick病.神経・筋疾患.5代謝性・中毒神経疾患." 中山書店., 11 (1996)

[Publications] 衛藤義勝: "Zellwege症候群.神経・筋疾患.5代謝性・中毒性神経疾患." 中山書店., 3 (1996)

衛藤義勝東京慈恵会医科大学, 小児科, 教授 (50056909)