肝移植におけるエンドセリンレセプター拮抗剤の細胞保護効果に関する研究

1996 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 08671496
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Hyogo Medical University
• Principal Investigator: 山中 若樹 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (90131599)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 佐々木 貞雄 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (20104276) ; 田中 渉 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (80278837) ; 田中 恒雄 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (80248137) ; 庭本 博文 兵庫医科大学, 医学部, 助手 (50228269) ; 藤本 治朗 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90199373)
• Keywords: 肝阻血 / 阻血再灌流障害 / エンドセリン-1 / エンドセリンレセプター拮抗薬

Research Abstract

ビ-グル犬部分肝阻血モデルを用いて,TAK-044の阻血前投与が阻血再灌流障害に対して機能的,形態的に如何なる保護効果を発現するかを検討した。先ず,第一段階として,イヌ肝細胞膜画分でのET_AおよびET_B両受容体の存在を証明すべく,ET-1ラベル体を用いた結合阻害実験を行った。この結果,ET_A/ET_B非選択的拮抗薬であるTAK-044はET-1の受容体への特異的結合を濃度依存的に阻害することが証明された。
次に,TAK-044を1時間の阻血を加える前に静脈投与(3mg/kg)した群と生食投与群の2群間で再灌流後48時間までの肝機能(ALT,m-GOT,ICG停滞率,総胆汁酸)の推移,門脈圧,肝組織酸素分圧,肝細胞面積,類洞径の比較を行った。その結果,TAK-044投与群では生食投与群に比べて,部分肝血行遮断中に生じる門脈圧の上昇が抑制され,再灌流後の組織酸素分圧の回復が有意に良好であることが明らかとなった。さらに,肝細胞障害度の指標となるALT,m-GOT,総胆汁酸の上昇も抑制され,肝微小循環機能類洞の指標となるICG停滞率も有意に良好な回復を示していた。これら機能面と符合して,阻血により生じる肝細胞腫大,肝類洞径の収縮もTAK-044投与群で有意に抑制されていた。
以上の結果により,肝阻血再灌流後に生じる,肝細胞障害および肝類洞径の収縮に基づく肝微小循環障害が,endothelin receptor antagonistであるTAK-044の静脈投与により有意に抑制されることが明らかとなった。本研究と過去の研究成果を合わせると肝阻血再灌流障害は阻血再灌流後に血管内皮から産生されるET-1の作用をTAK-044で阻害することで抑制されると結論できる。

Research Products

• [Publications] 高屋豊: "ブタ同所性肝移植における移植肝細胞内元素分析" 今日の移植. 8(6). 619-624 (1995)
• [Publications] 河村英輔: "Response of Plasma and Tissue Endothelin-1 to Liver Ischemia and its Implication in Ischemia-Reperfusion Injury." Hepatology. 21(4). 1138-1143 (1995)
• [Publications] 北山佳弘: "Hepatoprotective Effect of The Endothelin receptor antagonist TAK-044 Against Ischemia-Reperfusion Injury in The Liver." Hepatology. (発表予定). (1997)