宿主を重視した転移の分子生物学

1998 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 09254101
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 入村 達郎 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (80092146)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浜田 淳一 北海道大学, 附属癌研究施設, 講師 (50192703) ; 谷口 俊一郎 信州大学, 医学部・附属加齢適応研究センター, 教授 (60117166) ; 矢守 隆夫 癌研究所, 癌化療センター基礎部, 副部長 (60200854) ; 松浦 成昭 大阪大学, 医学部, 教授 (70190402) ; 宮崎 香 横浜市立大学, 木原生物学研究所, 教授 (70112068)
• Keywords: 癌転移 / 浸潤 / 血管新生 / 癌の悪性化 / 腫瘍免疫 / 癌細胞の運動性 / 増殖因子 / マクロファージ

Research Abstract

癌の治療法の改善には、癌がいかに宿主に障害を与えるかを明らかにする必要があり、転移の機構の解明もその重要な一環である。宿主細胞として癌転移の過程に関与する線維芽細胞など結合組織系の細胞、血管系の細胞、免疫系の細胞などは、液性因子によってお互いに交信し、直接の接着によって相互の関係を規定しあう。本研究では、これらの宿主の組織と細胞に注目し、転移性癌細胞との相互作用を担う新しい転移決定分子の同定と、これに基づく腫瘍生物学における新しい概念の提出、さらにはこのような概念に基づく新しい癌転移治療薬の開発の基盤を築くことを目的とした。
宮崎は、胃癌細胞を用いてトリプリンがPAR-2を活性化し、α5β1インテグリンを介する接着が促進されるというメカニズムを明らかにした。松浦は、インテグリンの種類の異なるものが、転移の臓器特異性を決定する重要な因子であるという発見をした。矢守は、大腸がんの肝転移に関与する臓器由来増殖因子(HDGF)を精製し、構造解析を行った結果epithelin前駆体の遺伝子と同定した。また、この増殖因子のレセプター(140kDa)の同定にも成功した。谷口は、アクチン結合分子のカルポニンのノックアウトマウスを作成し、間葉系細胞の増殖と分化に異常を生ることを見い出した。浜田は、乳癌悪性化を促進する宿主因子を明らかにすることを目的とし、EGFにより造腫瘍性と浸潤性の増強が見られることを明らかにした。中森は、開腹手術時に腹腔内に留置されるドレナージチューブ中の排液(腹腔浸出液)の、癌細胞の浸潤能への影響を膵臓癌細胞を用いてin vitroの実験系で査定した。腹腔浸出液は浸潤能増強作用を持ち、この促進活性は、手術直後よりのセリンプロテアーゼ阻害剤(Nafamstat)の投与で阻害される事を見い出した。済木は、青そう子抽出エキスを用いて、マウス大腸がんの肝転移の抑制が観察されたという結果を報告している。入村はヒト繊維芽肉腫細胞HT1080から運動性の異なるバリアントクローンを得て、Differential Display PCRによる遺伝子発現解析を行った結果、運動性の高いクローンに特異的に発現している遺伝子を同定した。1番染色体の短腕に位置する配列を含む融合遺伝子産物で、この遺伝子のレアレンジによって発現が誘導されていることを示唆した。

Research Products

• [Publications] Mizuochi,S.: "Immunohistochemical study on a macrophage calcium-type lectin 〜." Glycoconjugate J.15. 397-404 (1998)
• [Publications] Nakatsubo,N.: "Direct evidence of nitric oxide production from 〜." FEBS Lett.427. 263-266 (1998)
• [Publications] Mizuno,N.: "Importance of heputic first-pass removal in 〜." J.Hepatol. 28. 865-877 (1998)
• [Publications] Koike,C.: "How platelet aggregation affects B16BL6 〜." FEBS Lett.427. 286-290 (1998)
• [Publications] Kano,M.: "Effects of longterm orsodeoxycholate administration." Hepatology. 28. 302-313 (1998)
• [Publications] Mizuno.N: "Mechanizm of initial distribution of blood-borne 〜." Hepatology. 28. 878-885 (1998)
• [Publications] Tsuiji,H.: "Novel carbohydrate specificity of a monoclonal〜." Biochem.Biophys.Res.Commun. 253. 374-381 (1998)
• [Publications] Nemoto,Y.: "Comparison of 16 human colon carcinoma cell 〜." Clin.Exp.Metastasis. 16. 569-576 (1998)
• [Publications] Endo,T.: "Expression of solfated carbohydrate chain 〜." J.Gastoroenterol. 33. 811-815 (1998)
• [Publications] Loveless,R: "Monoclonal antibody 91.9 Hraized against 〜." Glycobiol.8. 1237-1242 (1998)
• [Publications] Fujita,K.: "Expression on MUC1 mucins inversely correlated" Brit.J.Cancer. <in press>. (1999)
• [Publications] Tsuiji,H.: "Malignant and other properties of of human 〜." Clin.Exp.Metastasis. <in press>. (1999)
• [Publications] Yonezawa,S.: "MUC-1 mucin expression in invasive areas 〜." Pathology Int.48. 319-322 (1998)
• [Publications] Hosoi,T.: "Coordinated binding of sugar,calcium and 〜." Glycobiology. 8. 791-798 (1998)
• [Publications] Shirotani,K.: "Purification of nuclear proteins that 〜." J.Biochem.124. 585-598 (1998)
• [Publications] Sato,K.: "Contribution of dermal macroghage trafficking 〜." J.Immonol. 161. 6835-6844 (1998)
• [Publications] Tsuiji,H.: "Expression of mucin-associated sulfo-Le^a 〜." Jpn.J.Cancer Res.89. 1267-1275 (1998)
• [Publications] Utsunomiya,T.: "Expression of MUC1 and MUC2 mucins in 〜:" Clin.Cancer Res.4. 2605-2614 (1998)
• [Publications] Miyata,S.: "Stimulation and celluar growth and adhesion〜." Clin.Exp.Metastasis. <in press>. (1999)
• [Publications] Koshikawa,N.: "Expression of trypsin by epithelial cells 〜." J.Pathol.<in press>. (1999)
• [Publications] Akatsu,T.: "Chinese hamster ovary cells expressing 〜." J.Bone Miner Res. 13. 1251-1259 (1998)
• [Publications] Kawada,M.: "Up-regulation of p27kipl correlates inversely 〜." Jpn.Cancer Res.89. 110-115 (1998)
• [Publications] Yoshikawa,H.: "Mice lacking smooth moscle calponin display 〜." Genes to Cells. <in press>. (1999)
• [Publications] Go,H.: "Aogmentation in the expression of a ribosomal 〜." Biochem Molecolar Biol.Int.<in press>. (1999)
• [Publications] Habelhan,H.: "PSK induces Mn-SOD in tumor tissues 〜." Cancer Immurel.Immunother.<in press>. (1999)
• [Publications] Iwai,K.: "Selective transedothelial migration of 〜." Blood.<in press>. (1999)
• [Publications] Iwaya,K.: "Activation of b-catenin by intrertitional 〜." Cancer Res.58. 1021-1026 (1998)
• [Publications] Okamoto,H.: "Docun-regulation of focal adhesion kinase〜." Clin Exp.Merastasis. 16. 234-252 (1998)
• [Publications] Murata,J.: "Induction of autocrine factor inhibiting 〜." Int.J.Cancer. <in press>. (1999)
• [Publications] Ogasawara: "Inhbitory effect of vasoactive intestinal 〜." Oncol.Res.<in press>. (1999)
• [Publications] 入村達郎: "腫瘍マーカー研究会誌" 腫瘍マーカー, (1998)
• [Publications] 森本恵.入村達郎: "実験医学・増刊" 羊土社, (1998)